| Project/Area Number |
21K07132
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
Ieguchi Katsuaki 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 講師 (90586348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 聡 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30420102)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Eph / ephrin / PD-L1 / EphA2 / ephrin-A1 / ADAM12 |
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| Outline of Research at the Start |
がんにおけるEphA2/ephrin-A1の機能解明は不十分であり効果を示す分子標的薬も存在しない。その理由として、これまでに行われてきた生理的背景を無視した実験系による機能解析が原因だと考え、申請者がこれまでに明らかにしたADAM12による膜型ephrin-A1から分泌型ephrin-A1を産生する分子機構を軸に生理的背景を考慮した実験系による機能解析を目指す。特に、がん微小環境におけるEphA2/ephrin-A1を介したPD-L1の発現調節機構とリンパ球の腫瘍への遊走能に着目し、がん微小環境におけるEphA2/ephrin-A1を介した免疫回避システムの分子機序を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we analyzed the function of EphA2 and ephrin-A1 in the regulation of the expression of PD-L1, an immune checkpoint molecule. The regulation of PD-L1 expression induced by membrane-anchored ephrin-A1 was in an EphA2-independent manner, whereas stimulation with secreted ephrin-A1 enhanced PD-L1 expression in an EphA2-dependent manner. Since no changes were observed in the mRNA expression levels of PD-L1 and its expression on the cell membrane following ephrin-A1 stimulation, the data suggest that EphA2/ephrin-A1 does not regulate PD-L1 expression at the transcriptional level but rather is involved in the regulation of post-translational modifications, thereby stabilizing or degrading PD-L1.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
がん治療において免疫チェックポイント阻害薬はがん種横断的に大きな成功を納めてきた。一方でその効果は限定的で治療耐性等の問題点の改善が重要となる。そのためには作用機序の異なる治療方法の開発が必要である。本研究結果はEphA2/ephrin-A1が翻訳後修飾を調節することでPD-L1の発現を調節していることを示唆しており、申請者がこれまでに明らかにしてきたEphA2/ephrin-A1による肺転移の分子機構を考えると、EphA2/ephrin-A1の阻害薬では免疫チェックポイント阻害薬との併用により、より良い治療成績を得られる可能性がある。
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