Identification of genomic elements that promote hormone-responsive transient expression of oncogenes
| Project/Area Number |
21K07148
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
山田 真太郎 京都大学, 生命科学研究科, 特任講師 (20837869)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 性ホルモン / DNAトポイソメラーゼ / DNA二重鎖切断 / DNA修復 / 乳癌 |
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| Outline of Research at the Start |
性ホルモン受容体は、ホルモンに結合すると転写因子として様々な遺伝子の転写を制御する。性ホルモン刺激後の早期転写応答時に、標的遺伝子の転写制御配列で、ゲノム切断がしばしば発生する（既知）。応募者らは非相同末端結合がこの切断を再結合することを過去に見つけた。細胞が効率よく再結合できないと、性ホルモン刺激後の転写応答が大きく変わる（予備実験結果）。研究目的は３つである：(i) 非相同末端結合の前段階に関与する酵素の解明、(ii) この酵素が欠損した時の、転写応答の変化の解明、(iii) ゲノム切断部位をゲノム全体で決定。本研究は、ゲノム切断の修復と早期転写応答とのクロストークという新領域を開拓する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
性ホルモンの受容体は、転写因子として様々な遺伝子の転写を制御する。性ホルモン刺激後の転写応答時には、標的遺伝子の転写制御配列(プロモーターとエンハンサー)でゲノム切断がDNA topoisomerase II(TOP2)依存的にしばしば発生する。細胞がこのゲノム切断を効率よく再結合できないと、性ホルモン刺激後の転写応答が大きく変わる。本研究の目的は、ゲノム切断の修復と早期転写応答とのクロストークの分子メカニズムを明らかにすることである。本年度は、昨年度に続き、ゲノム切断修復酵素が欠損した時の、外的刺激への転写応答変化を全ゲノムで解析した。具体的には、男性ホルモンであるアンドロゲンに暴露した前立腺癌細胞(LNCaP、男性ホルモン受容体陽性)の早期転写応答を解析した。昨年度は、難治性のゲノム切断が蓄積する変異体(TDP2)では、野生型細胞と比べ、c-MYCなどの発癌遺伝子の早期転写応答が亢進することを見出した。本年度は、それら早期転写応答と相関するエンハンサーを同定した。研究期間全体を通じて実施した研究により、TDP2と同様にゲノム切断の修復が異常になるATMやBRCA1/2の変異の保因者が前立腺癌を起こしやすい原因の一つが、アンドロゲン暴露時のエンハンサーの異常による発癌遺伝子の異常な転写応答である可能性が推察された。得られた成果は、ATM、BRCA1、BRCA2などのDNA損傷修復遺伝子の変異の保因者が、乳癌や卵巣癌、前立腺癌を発症しやすいか、その問いに答える分子メカニズムを解明するための基盤になる。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] TDP2 is a regulator of estrogen-responsive oncogene expression2024
Author(s)
Nicholas Manguso, Minhyung Kim, Neeraj Joshi, Rasel Al Mahmud, Juan Aldaco, Ryusuke Suzuki, Felipe Cortes-Ledesma, Xiaojiang Cui, Shintaro Yamada, Shunichi Takeda, Armando Giuliano, Sungyong You and Hisashi Tanaka
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Journal Title
NAR Cancer
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen2023
Author(s)
Najnin Rifat Ara、Al Mahmud Md Rasel、Rahman Md Maminur、Takeda Shunichi、Sasanuma Hiroyuki、Tanaka Hisashi、Murakawa Yasuhiro、Shimizu Naoto、Akter Salma、Takagi Masatoshi、Sunada Takuro、Akamatsu Shusuke、He Gang、Itou Junji、Toi Masakazu、Miyaji Mary、Tsutsui Kimiko M.、Keeney Scott、Yamada Shintaro
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Issue: 1
Pages: 111909-111909
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen2023
Author(s)
Rifat Ara Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma, Hisashi Tanaka, Yasuhiro Murakawa, Naoto Shimizu, Salma Akter, Masatoshi Takagi, Takuro Sunada, Shusuke Akamatsu, Gang He, Junji Itou, Masakazu Toi, Mary Miyaji, Kimiko M. Tsutsui, Scott Keeney, and Shintaro Yamada
Organizer
The 19th Ataxia-Telangiectasia workshop
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Int'l Joint Research
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[Presentation] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen2022
Author(s)
Rifat Ara Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma, Hisashi Tanaka, Yasuhiro Murakawa, Naoto Shimizu, Salma Akter, Masatoshi Takagi, Takuro Sunada, Shusuke Akamatsu, Gang He, Junji Itou, Masakazu Toi, Mary Miyaji, Kimiko M. Tsutsui, Scott Keeney, Shintaro Yamada
Organizer
第 40 回染色体ワークショップ 第 21 回核ダイナミクス研究会
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