| Project/Area Number |
21K07153
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
水野 晋一 九州大学, 医学研究院, 教授 (40569430)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | クローン造血 / 免疫監視 / マクロファージ / 腫瘍発生 / 腫瘍進展 |
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| Outline of Research at the Start |
クローン造血（CH: clonal hematopoiesis）は、遺伝子変異の起きた造血幹細胞がクローン性に増殖する病態であり、造血幹細胞から分化した異常マクロファージによる心血管疾患の高いリスク上昇が問題となっている。本研究では、CHの腫瘍形成への影響および機序を明らかにするとともにCHの制御法を開発することで、高齢化社会における臨床医療への貢献を目指すものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
クローン造血(CH: clonal hematopoiesis)は、造血幹細胞が遺伝子変異によりクローン性の増殖を獲得する病態である。CHは様々な疾患に関与することが報告されているが、特にクローン性の造血幹細胞から増殖・分化した遺伝子変異を有するマクロファージによる心血管疾患のリスク上昇が問題となっている。また腫瘍の発生や進展においても、CHに由来するマクロファージなどの免疫細胞が腫瘍微小環境に影響することで腫瘍の発生・進展へ関与することが推測されている。
本研究では、(1)腫瘍の発生・進展に与えるCHの影響を細胞およびマウスレベルで解析し、(2)遺伝子変異や特異的な遺伝子発現を標的としたCHの免疫学的制御法の開発を目的としている。これまで、CHのモデルマウスの作成として、マウス造血幹細胞にレンチウイルスによりCRISPR-Cas9を導入し、CH関連遺伝子のゲノム編集を行いCHモデルマウスの作成を行っており、さらに、CH発症への免疫監視(immune surveillance)からの逸脱の影響を解析するため、免疫不全マウスにおけるCHについて検討し、一部にSNVやindelの検出を観察している。昨年度は、同系腫瘍細胞株をもちいたモデルマウスにおける腫瘍進展への解析を継続するとともに、DNMT3A、TET2のゲノム編集を行った単球系細胞を作成し、遺伝子発現および細胞機能の解析を行いCHの疾患との関連について検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度は、引き続き同系腫瘍細胞株によるモデルマウスでの腫瘍進展への解析を継続している。同時に、細胞レベルの解析として、① CHにおけるネオアンチゲンに対する腫瘍免疫との相互関連の機序を解析するためのHLA分子制御、② DNMT3A、TET2のゲノム編集を行った単球系細胞を作成し、遺伝子発現および細胞機能の解析、を行いCHの疾患との関連について検討した。現時点において、モデルマウスの実験において接種した同系細胞株の腫瘍進展への明らかな影響は観察されていない。一方、ゲノム編集を行った単球系細胞では、自然免疫系の刺激時において遺伝子発現の特徴的な変化が誘導されることを見出しており、CHの疾患との関連について検討を行なっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究方針として、引き続き作成したモデルマウスにおける同系細胞腫瘍の発生・進展に与えるCHの影響を検討する。モデルマウスの検討では、現時点では明らかな腫瘍進展への影響はみられていないが、本年度は基質タンパクなど接種条件について検討を進める方針である。一方、ゲノム編集を行った単球系細胞では、自然免疫系の刺激時に遺伝子発現の特徴的な変化が誘導されることを見出しており、疾患および腫瘍微小環境におけるCHの関連について誘導条件を明らかにしていく予定である。また、免疫不全マウスであるBRGSマウスの末梢血において、加齢マウスの一部でCHが誘導されている可能性から、遺伝子変異により生じるネオアンチゲンがCH制御の標的になることが推測され、免疫学的制御法についての検討を進める。
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