| Project/Area Number |
21K07156
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
桝田 司 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (40837291)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885)
田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445244)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 3次元イメージング / 腫瘍脈管 / 新規３次元イメージング / ３次リンパ様構造 / 淡明型腎細胞癌 / 三次リンパ様構造 / 新規3次元イメージング / 腎がん |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、ヒト腎がんに拡がる腫瘍内脈管構造（血管/リンパ管）およびB細胞の集簇である、Tertiary Lymphoid Structure (TLS)を３次元で可視化し、その特徴を１細胞レベルの解像度で解析することで、組織型・臓器特異的なヒト腎がんの病態解明に努める。また分子標的治療が行われた腎がんの脈管構造も３次元で評価し、治療後の壊死組織中の極度の低酸素・低栄養に曝露される癌微小環境で、幹細胞性の維持や腫瘍増殖の原動力を担う腫瘍脈管に一体何が起きているのかを空間的に解き明かす。最終的に、分子標的治療後の腫瘍空間で生き残る癌細胞や浸潤免疫細胞で構成される異質な細胞ニッチを立体的に再現する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で、腫瘍血管の特定には、血管内皮細胞に発現するマーカーCD34を利用し、リンパ管構造はリンパ内皮細胞マーカーLYVE-1を用いた。申請者は、分子標的未治療の淡明細胞型腎がん46例を対象とし、腫瘍脈管の３次元可視化に成功し、解析した結果について、現在論文を投稿中である。脈管径/屈曲率/分枝までの長さ/密度/空間分布の不均一性(尖度、歪度、分散)を数値化した。12の容積パラメータと患者の全生存率との関係を調べたところ、CD34密度とLYVE-1密度のハザード比は、それぞれ0.156（95％CI＝0.041-0.594、p＝0.006）と0.161（95％CI＝0.042-0.615、p＝0.008）であり、CD34発現とLYVE-1発現の両方で容積密度が高いほど予後が良好であることが示された。さらに、CD34密度のばらつきとLYVE-1密度のばらつきのハザード比は、それぞれ6.701（95％CI＝1.694-26.514、p＝0.007）と14.314（95％CI＝2.380-86.082、p＝0.004）であり、いずれも3Dにおける密度のばらつきが小さいほど予後が良好であることを示した。
さらに、20例で遺伝子発現との関連も検討した。それぞれの経路を考えると、血管半径に関連するPI3K-mTOR経路変異の存在のみが有意に異なり（p=0.045）、AUC値は0.747（95％CI=0.517-0.977）であった。これらの所見を総合すると、ccRCCにおけるPI3K-mTOR経路に関連する遺伝的背景は、血管半径を含む3次元血管形成に関連している可能性があり、腫瘍微小血管の容積分析がゲノム変化の代替バイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既にヒト腎がん検体を用いた研究は、当初の計画通りデータ収集や解析がされており、現在論文投稿中である。しかしながら、マウスを使用した研究内容にまでは発展できていないのが現状である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト検体を使用した、現在までの内容で論文投稿中である。
今後、マウスを使用した研究の遂行については、適宜すすめていく。
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