大腸がんctDNAの術後早期再発診断システム開発と再発への進化系統樹の臨床的意義
Project/Area Number |
21K07179
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
米村 祐輔 九州大学, 大学病院, 助教 (00883993)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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Keywords | 実装性 / ctDNA変異 / 経時的採血 / メチル化マーカー / dPCR / 転移再発 / ctDNA / MRD / CGP / 大腸がん根治術後再発 / 進化の選択圧 / 大腸がん / 再発診断 / リキッドバイオプシー / ゲノム医療 |
Outline of Research at the Start |
国立がん研究センター2020年の統計における大腸がん死亡数予測では肺がんに次いで2位であり、死亡数逓減の取り組みが必要である。再発大腸がん症例において現在の血清腫瘍マーカーとCT/MRI画像検査を凌駕する検査法を構築したい。大腸がん臨床病期II/III期において簡便かつ低侵襲に検査が可能なリキッドバイオプシーシステムを提案し、原発巣のゲノム変異プロファイルからctDNAモニタリング用に標的変異遺伝子を経時的にdigital PCR解析を行う実装的なモニタリングシステムを構築したい。クローナリティを経時的にみることは再発巣での治療標的を検出できる可能性があり臨床的に極めて重要である。
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Outline of Annual Research Achievements |
臨床病期II期/III期 大腸がん症例ではたとえ転移再発を来しても早期発見による外科的切除が生命予後を延長することから現在の血清腫瘍マーカーとCT/MRI画像検査を凌駕する術後再発早期発見のシステム構築が重要である。われわれは、大腸がん臨床病期II・III期の個々の症例において簡便かつ低侵襲に頻回の検査が可能なリキッドバイオプシーシステムを提案することを目的とした。 われわれは令和4年度には、当初の仮説として「血液で検出されやすいのはクローナリティの高いctDNA変異であり、クローナリティを評価することが重要」と掲げていた。したがって再発巣を検出するctDNA変異のクローナリティ(アリル頻度)と原発巣における検出される変異遺伝子の条件について6例の再発巣と原発巣のペア検体のWESおよび経時的血液のTarget Seqを実施した。その結果、転移巣を検出する変異は全て、原発巣においても高い変異率を示すことから、クローナリティそのものを評価することに意味がないことをあきらかにした(Nagayama S. et al. Sci Rep 2022)。 さらに「簡便かつ低侵襲に頻回の検査が可能なリキッドバイオプシーシステム」としてわれわれはエピゲノム変異に注目した。すなわち、ゲノム変異にはhot spotがなく患者毎にカスタマイズさせたプライマーを創ることが求められ、汎用性に乏しいことが明らかとなった。その点メチル化サイトは転写開始コドンAUGより上流1kに存在するプロモータのCpG islandは症例間で共通であり、プライマーの設定は簡便である。われわれはすでにステージIII大腸癌47例の経時的検体で解析を行った(unpublished data)。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね研究計画通りに進んでいる。
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Strategy for Future Research Activity |
令和5年度は大腸癌で同定しdPCRで検出することができるマーカーの有用性を、ctDNA変異を対象にした解析と比較することで確認する。すなわち、ゲノム変異を有するctDNAをメチル化マーカーで検出可能か?あるいはどちらが感度 特異度高いのか?比較する。さらに今回われわれはpublic databaseの解析より3つのマーカーを絞り込んだが、それらのメチル化された遺伝子の由来について明らかにする。これまでのpreliminaryな解析の結果、ひとつのメチル化遺伝子Xは癌組織におけるCAF由来であることを示した。この事実はXが単なるメチル化マーカーであることに留まらず、再発に対する治療標的となりうることを示しており、鋭意解析を進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer.2023
Author(s)
Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M,... Mimori K.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 42(1)
Issue: 1
Pages: 111929-111929
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases.2023
Author(s)
Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 13(1)
Issue: 1
Pages: 1366-1366
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases.2023
Author(s)
Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 30(1)
Issue: 1
Pages: 233-243
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer.2022
Author(s)
Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 17(10)
Issue: 10
Pages: 17-17
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer.2022
Author(s)
Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 42(10)
Issue: 10
Pages: 4701-4706
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein.2022
Author(s)
Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 113(1)
Issue: 1
Pages: 156-169
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin.2021
Author(s)
Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Gene Ther.
Volume: Epub
Issue: 5
Pages: 1-1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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