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Development of a new macrolide derivative targeting mTORC

Research Project

Project/Area Number 21K07182
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionIwate Medical University

Principal Investigator

Nishiya Naoyuki  岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
KeywordsWnt / 阻害薬 / mTOR / 悪性腫瘍 / 阻害剤 / ゼブラフィッシュ
Outline of Research at the Start

がん細胞の特定の分子を狙い撃ちする分子標的治療薬の登場で、がん治療は画期的な進歩を果たした。しかし、その多くはキナーゼと呼ばれる同族のタンパク質に作用する薬剤であり、薬剤の作用点は限られている。さらなる分子標的治療の発展のためには、キナーゼ阻害薬に並ぶ新たな薬剤やその作用点の同定が重要な課題である。本研究では、がん化に関連する細胞内情報伝達を阻害する天然由来の化合物を医薬品の原型に育て上げることを目的とする。この化合物は、キナーゼとは異なる情報伝達分子に結合するため、新規の分子標的治療薬の開発につながると期待している。

Outline of Final Research Achievements

In cancer molecular targeted therapy, the progress of kinase inhibitors has been remarkable, but the identifications of breakthrough drugs and new therapeutic targets remain as important issues. Recently, we have found that the Wnt signal inhibition by ivermectin (IVM) is mediated by binding to TELO2, one of the components of the mTOR complex. This is an attractive cancer treatment strategy with a new mechanism, but overdosing of IVM causes central nervous system depression through binding to inhibitory neurotransmitter receptors. In this study, we hypothesized that "both of enhancing the Wnt signal inhibitory activity and reducing central nervous system depression can be achieved by derivatizing IVM" and synthesized a lead compound for a Wnt signal inhibitor that acts through TELO2.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん分子標的治療ではキナーゼ阻害剤の躍進が著しいが、それに続く画期的な薬剤や新たな治療標的の同定が重要な課題である。様々ながんの病態に関与するWnt経路は抗がん剤の標的として魅力的であるが、同経路は多様な生理機能を有するため、その主要な構成因子を標的にした際にはオンターゲットの副作用を回避することは困難である。我々の研究は、一部の悪性腫瘍がその生存に必要とするWnt経路制御因子TELO2を標的とした創薬の基盤を形成する。さらに、TELO2阻害活性を有するイベルメクチンの構造改変を進めることで、長期にわたる繰り返し投与を可能とする低毒性のリード化合物を創成した。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] 中分子化合物の新たな標的分子:PI3K関連キナーゼのco-chaperone成分TELO22023

    • Author(s)
      西谷 直之、米澤 穂波
    • Journal Title

      Farumashia

      Volume: 59 Issue: 12 Pages: 1096-1100

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.59.12_1096

    • ISSN
      0014-8601, 2189-7026
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] Ivermectin represses Wnt/β-catenin signaling by binding to TELO2, a regulator of phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases2022

    • Author(s)
      Yonezawa Honami、Ikeda Akari、Takahashi Ryo、Endo Haruka、Sugawara Yasuyo、Goto Mikako、Kanno Mirute、Ogawa Sosuke、Nakamura Karin、Ujiie Haruki、Iwatsuki Masato、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Uehara Yoshimasa、Nishiya Naoyuki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 3 Pages: 103912-103912

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.103912

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] PIKKs安定化因子TELO2の機能制御による悪性ラブドイド腫瘍細胞の増殖抑制2023

    • Author(s)
      米澤 穂波、上原 至雅、西谷直之
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Trans-scale Pharmacology Identified TELO2 as a Target Molecule for a Wnt/β-catenin Pathway Inhibitor.2023

    • Author(s)
      Naoyuki Nishiya, Haruki Ujiie, Honami Yonezawa.
    • Organizer
      EMBO-COB Workshop "Trans-Scale Biology using exotic non-model organisms”
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Suppression of TELO2 inhibits survival of malignant rhabdoid tumor cells.2023

    • Author(s)
      米澤穂波、氏家悠貴、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] A chemical suppressor screening in zebrafish identifies Wnt/β-catenin pathway inhibitors improving anticancer drug response.2023

    • Author(s)
      Naoyuki Nishiya, Honami Yonezawa
    • Organizer
      EACR conference Cellular Bases for Patient Response to Cancer Therapies
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] TELO2, a regulator of phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases, is a druggable target for an inhibitor of the Wnt/β-catenin and the mTOR signaling2023

    • Author(s)
      Honami Yonezawa, Haruki Ujiie, Yoshimasa Uehara, Naoyuki Nishiya
    • Organizer
      EACR conference Cellular Bases for Patient Response to Cancer Therapies
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PIKKs安定化因子TELO2はイベルメクチンによるWnt/β-catenin経路阻害作用を仲介する2023

    • Author(s)
      米澤穂波、池田朱里、高橋 亮、廣瀬友靖、岩月正人、砂塚敏明、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 新規創薬標的分子TELO2を介したイベルメクチンによるWnt/β-catenin経路阻害作用の解析2022

    • Author(s)
      米澤穂波、氏家悠貴、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TELO2へのイベルメクチンの結合はPI3K関連キナーゼ機能を制御する2022

    • Author(s)
      西谷直之、米澤穂波、氏家悠貴、上原至雅
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Targeting of TELO2 suppresses functions of PI3K-related kinases and the Wnt/β-catenin pathway.2022

    • Author(s)
      西谷直之、米澤穂波、氏家悠貴、上原至雅
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Ivermectin-binding to TELO2 mediates the Wnt/beta-catenin signaling suppression by ivermectin.2022

    • Author(s)
      米澤穂波、氏家悠貴、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ゼブラフィッシュ胚の表現型ダイバーシティーを利用したケミカルバイオロジー2021

    • Author(s)
      西谷直之
    • Organizer
      新学術領域「細胞ダイバース」公開シンポジウム
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] IvBP mediates Wnt/beta-catenin signaling inhibitory activities of ivermectin2021

    • Author(s)
      米澤穂波、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Remarks] 抗寄生虫薬イベルメクチンによる抗がん作用を仲介するヒト細胞内標的分子の発見

    • URL

      https://www.iwate-med.ac.jp/news/n5-research/22030801-soumu/

    • Related Report
      2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
  • [Remarks] 【プレスリリース】抗寄生虫薬イベルメクチンによる抗がん作用を仲介するヒト細胞内標的分子の発見

    • URL

      https://www.imu-pharm.jp/information/

    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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