免疫機能再生指標によるepigeneticバイオマーカーの構築
| Project/Area Number |
21K07185
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
岡脇 誠 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40509254)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 胃癌 / 薬物療法 / バイオマーカー / エピゲノム / メチル化 / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
切除不能進行再発胃癌の薬物療法としてImmune-checkpoint-blockade （ICB）が使用可能である。同薬剤による抗腫瘍効果はT細胞に依存しており、T細胞は抗原曝露によりNaive →Effector →Exhaustedという3つのstageを経ることが知られている（T cell stage）。PD1は抗原暴露された瞬間から発現し、Effector stageでは抗PD－1抗体によるPD1 blockは奏功するが、Exhausted stageでは不応となる。本研究では、このT cell stagingによるICB predictive biomarkerの構築を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除不能進行再発胃癌（mGC）では、Immune-checkpoint-blockade （ICB）と殺細胞剤併用療法が1st-lineで使用可能となる。この流れは、他の分子標的薬と同じであり、EGFR-blockadeに示されているように、獲得耐性やre-challenge投与の可否といった検証が行われることが推測される。しかしながら、それらを規定可能である明確なbiomarkerは存在しない。ICBによる抗腫瘍効果はT細胞に依存しており、T細胞は抗原曝露によりNaive →Effector →Exhaustedという3つのstageを経ることが知られている（T cell stage）。PD1は抗原暴露された瞬間から発現し、Effector stageではICBによるPD1 blockは奏功するが、Exhausted stageでは、ICB不応となる。この事実は、反対にT細胞のstageを同定できれば、ICBの奏功を推測することが可能となると考えられる。本研究では、ｍGC患者のICB投与を対象に、このT cell stagingによるICB predictive biomarkerの構築を試みる。2022年5月の時点で胃癌薬物療法を施行した切除進行再発胃癌患者47名の治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。そのうち２２例が、Immune-checkpoint-blockade（ICB）投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。２２例のICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が約40％であり、投与後は10％と減少していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年1月の時点で３次治療として抗ＰＤＬ１抗体薬であるＮｉｖｏｌｕｍａｂを施行した切除不能進行再発胃癌患者22名のNivolumab治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。全例が、Immune-checkpoint-blockade（ICB）投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。ICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が約40％であり、投与後は約10％と減少していた。
このことはICBの投与が末梢血中のCytotoxic T lymphocyte (CTL)に何らかの影響を与えていることが考えられる。近年、胃癌におけるICBのバイオマーカーとしてはtumor infiltrating lymphocyteの免疫担当細胞の割合やPD1の発現などに注目がされているが、ICB投与前の組織採取は必ずしも容易ではない。我々は末梢血中のリンパ球解析することにより、より実用性の高いバイオマーカーの構築を目指し、ICB投与前に分離されたリンパ球を用い、IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternによるTcell stagingを行い、抗腫瘍効果との関連を検討していく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
分離したCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-リンパ球からDNAを抽出しIFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternの検討を行い抗腫瘍効果との比較を行う予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Phase 3 trial of sequential versus combination treatment in colorectal cancer: The C-cubed study2022
Author(s)
Ryo Inada, Takeshi Nagasaka, Mototsugu Shimokawa, Hitoshi Ojima, Shingo Noura, Hiroaki Tanioka, Yoshinori Munemoto, Yasuhiro Shimada, Keiichiro Ishibashi, Yoshiaki Shindo, Hideyuki Mishima, Masasumi Okajima, Yoshiyuki Yamaguchi
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 169
Pages: 166-178
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer.2021
Author(s)
Taniguchi F, Nyuya A, Toshima T, Yasui K, Mori Y, Okawaki M, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T, Tanioka H, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
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Journal Title
Future Sci OA.
Volume: 7 (10)
Issue: 10
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations.2021
Author(s)
Kawai T, Nyuya A, Mori Y, Tanaka T, Tanioka H, Yasui K, Toshima T, Taniguchi F, Shigeyasu K, Umeda Y, Fujiwara T, Okawaki M, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
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Journal Title
Clin Epigenetics.
Volume: 13 (1)
Issue: 1
Pages: 117-117
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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