組換え麻疹ウイルス抗腫瘍療法における樹状細胞を利用した特異的腫瘍免疫確立法の開発

• Project/Area Number: 21K07190
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐藤 宏樹 東京大学, 生産技術研究所, 特任准教授 (50418654)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腫瘍溶解性ウイルス / 麻疹ウイルス / 抗腫瘍免疫 / 樹状細胞 / 腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

麻疹ウイルスはヒトのはしかを引き起こすウイルスである。申請者らはこれまでに、免疫細胞受容体（SLAM）への結合能を欠失した組換え麻疹ウイルス（SLAMblindウイルス）を作出し、このウイルスが麻疹の病原性を全く示さない一方で、腫瘍細胞で高発現するnectin-4を介して腫瘍細胞に効率よく感染することで強い腫瘍溶解能を発揮することを、様々な癌種を用いた担癌マウス実験系で証明してきた。
本研究では、SLAMblindウイルス自身の持つ腫瘍溶解活性に加えて、樹状細胞を介した特異的腫瘍免疫活性を増強することで、SLAMblindウイルスの抗腫瘍療法の効果を最大限に引き出すことを目標とする。

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまでに、麻疹ウイルス野外株に対して免疫細胞受容体（SLAM）への結合能を欠失するアミノ酸変異（SLAMblind変異）を導入した組換え麻疹ウイルス（SLAMblindウイルス）を作出し、このウイルスが腫瘍細胞に効率よく感染し強い腫瘍溶解能を発揮することを証明してきた。さらに、免疫保有マウスの担癌マウスモデル系でもSLAMblindウイルスが腫瘍増大を抑制することを明らかにした。これらの知見を元に、本研究課題では、樹状細胞の分化・誘因活性をもつFlt3L遺伝子を組み込んだSLAMblindウイルスを作出し、樹状細胞を介した特異的腫瘍免疫活性を増強することで、SLAMblindウイルスの抗腫瘍効果をより引き出すことを目標とした。
これまでに、Flt3Lを組み込んだSLAMblindウイルス（SLAMblind-FL）を作出し、このウイルスが感染細胞の培養上清に効率よくFlt3Lを分泌し、そのFlt3Lが生理活性を持つことを確認した。
そこで、免疫保有担癌マウスモデル系を使って、in vivoでのSLAMblind-FLウイルスの抗腫瘍能を評価した。その結果、当該ウイルスは元のSLAMblindウイルスに比べて有意にマウスの生存曲線の改善がみられることが明らかになった。
さらにSLAMblind接種群と比較してSLAMblind-FL接種群では腫瘍内および腫瘍近傍リンパ節において腫瘍抗原特異的樹状細胞の集積が優位に上昇することが確認された。同時に腫瘍抗原特異的CD8陽性T細胞の集積、および活性化NK細胞の上昇も検出された。さらに、CD4陽性T細胞のTh1/Th2比がTh1型に傾くことが明らかになった。
以上のことから、SLAMblind-FLはFlt3Lの活性を起点に、抗腫瘍免疫応答が多岐に渡って活性化し、その結果腫瘍溶解能を上昇させることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Immune response elicited in the tumor microenvironment upon rMV‐SLAMblind cancer virotherapy (2023)
  • Author(s): Moritoh Kanako、Shoji Koichiro、Amagai Yosuke、Fujiyuki Tomoko、Sato Hiroki、Yoneda Misako、Kai Chieko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 5 Pages: 2158-2168
  • DOI: 10.1111/cas.15740
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Downregulation of mitochondrial biogenesis by virus infection triggers antiviral responses by cyclic GMP-AMP synthase (2021)
  • Author(s): Hiroki Sato, Miho Hoshi, Fusako Ikeda, Tomoko Fujiyuki, Misako Yoneda, Chieko Kai
  • Journal Title: PLOS Pathogens Volume: 17(10) Issue: 10 Pages: e1009841-e1009841
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009841
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Nonclinical safety study of a recombinant SLAM-blind measles virus for cancer therapy (2021)
  • Author(s): Hiroki Sato, Tomoko Fujiyuki, Misako Yoneda, Chieko Kai.
  • Organizer: 第80回 日本癌学会学術総会