| Project/Area Number |
21K07195
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
後藤 信治 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (50186889)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
李 桃生 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50379997)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | がん / ミトコンドリア / カルシウムイオン / エネルギー代謝 / 酵素 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
がんは、栄養環境の変化に適応したがん特有のエネルギー代謝を行う。その代謝経路は複数判明していてがん治療の標的として有望であるが、依然として治療応用への壁は高い。申請者は、それぞれ別々のエネルギー代謝に関与しているミトコンドリア内の三種の酵素が、カルシウムイオンで活性化することに着目し、ミトコンドリアへのカルシウムイオンの流入阻害により、異なる代謝経路に依存するがんでも増殖抑制や細胞死が誘導できると予想した。本研究により、ミトコンドリアカルシウムイオンが、複数のがん特有の代謝に影響する共通の因子であることが明らかになれば、エネルギー代謝をがん治療の標的とする新たな研究の展開が期待される。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアCa2+が、がん特有の代謝のマスターレギュレーターであるか否かを明らかにし、その動態制御が、がんの増殖・生存にどのように影響するか検証した。
ミトコンドリアCa2+ユニポーターの阻害剤であるRu360の存在下非存在下で、膵臓がん細胞株のPANC-１細胞や大腸がん細胞株のHCT8細胞を有酸素グルコース存在の状態で培養した。培養の初期段階においては、ルテニウム360投与の有無は、細胞の増殖には大きな影響を及ぼさなかった。また、抗がん剤を投与しても、有意な殺細胞効果は認められなかった。これは、PANC-1 やHCT8が、有酸素グルコース存在の条件下においては、主にエネルギー代謝を解糖系に依存するために、ミトコンドリア内のCa2+低下がエネルギー代謝に大きく影響しないことを示していると思われる。
一方、有酸素グルコース存在下での培養が中期以降になり培地中のグルコースが減少してくると、ルテニウム360存在下ではHCT8,PANC-１共に細胞のサイズが顕著に減少した。また、この段階で抗がん剤を投与すると殺細胞効果が増した。これはPANC-1 やHCT8が解糖系以外の経路でエネルギーを得る場合、ミトコンドリアCa2+の低下が細胞の状態や抗がん剤感受性に大きく影響することを示唆するものと考えられた。
さらに、栄養状態が不良である環境でも生育するような細胞において、ミトコンドリアCa2+が、代謝上でどのような役割を果たすのかを明らかにするために、低栄養耐性細胞を選別し、実験を行うこととした。その結果、PANC-1で、低糖状態や無グルタミン状態でも増殖する細胞を選別することができた。しかし、研究期間中に、これらの低栄養耐性細胞を用いた検討を完了することはできなかった。また、HCT８でも同様な実験を行っているが、研究期間終了までに低栄養耐性細胞を選別することはできなかった。
|
