安全で有効かつ、いつでも誰でも使えるCAR-NK細胞療法の新規開発

• Project/Area Number: 21K07213
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 今村 勝 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80464006)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今井 千速 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (90419284)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: CAR / CAR-NK / 細胞療法

Outline of Research at the Start

細胞療法の成功率をあげるには、治療効果を強力にするのと同時に命に係わる副作用を減らす必要があります。更に、誰でも使いたい時に使えるのが理想です。本研究では、様々ながん細胞がもつHER2に対する結合力を調整した新しいキメラ抗原受容体遺伝子導入NK細胞（CAR-NK）を作成します。作成されたCAR-NKを十分量増やし、最適な効果が得られるように遺伝子改変を行います。更に、凍結保存された臍帯血からCAR-NKを作成することにより“いつでも誰でも使える細胞療法”を目指します。

Outline of Annual Research Achievements

キメラ抗原受容体（CAR）はがん細胞表面の特異抗原を認識する人工受容体で、CAR遺伝子導入T（CAR-T）細胞は白血病・リンパ腫に対して顕著な効果を発揮しているが、難治性固形がんに対しては有効性を発揮できていない。理由の１つにCAR-T療法に伴う重篤な合併症があげられる。固形がんの標的抗原は通常正常組織にも低レベルで発現していることから、安全性を担保しつつ、十分な効果を発揮させることが重要と考えられる。本研究では１）標的結合力を調整（減弱）した新規HER2-CAR遺伝子の新規開発；２）T細胞のかわりに安全域の広いNK細胞（CAR-NK）を利用するために必要な諸工夫（膜型サイトカイン、改変EPO受容体などの追加）および同時発現ベクターの開発；３）臍帯血を利用し万人に対して迅速に作成可能なCAR-NK細胞作成プロトコール確立を行う。本研究は安全性の高い新規細胞療法の確立の端緒となり、さらに将来のoff-the-shelf製剤化の基礎データともなり得る。
令和３年度は新規HER2-CAR遺伝子の新規作成を行った。標的結合力を調整（減弱）した新規HER2-CAR遺伝子を作成する前に、通常の標的結合力をもつHER2-CAR遺伝子を新規作成した。細胞増殖が容易なT細胞に新規遺伝子を導入し、滑膜肉腫の細胞株に対して抗腫瘍効果を検討ところ、優れた抗腫瘍効果を示すことができた。
令和４年度は新たに作成した新規遺伝子の結合力を減弱した遺伝子を作成する予定であったが、作成が困難状況が続いている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本来は、標的結合力を調整（減弱）した新規HER2-CAR遺伝子の新規開発が目的であるが、通常の標的結合力をもつHER2-CAR遺伝子の作成に時間がかかった。更に新たに作成した新規遺伝子の結合力を減弱した遺伝子を作成する予定であったが、遺伝子作成に時間がかかっているため。

Strategy for Future Research Activity

今回作成したHER2-CAR遺伝子の標的結合力を調整（減弱）した新規HER2-CAR遺伝子の開発を目指す。作成後、T細胞のかわりに安全域の広いNK細胞に遺伝子導入し、新規CAR-NKを作成する。