新規DPP8阻害剤による血液悪性腫瘍の治療開発とバイオマーカーの同定
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21K07237
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
佐藤 勉 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40404602)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 暁法 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (60775922)
菊地 尚平 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (80515792)
神原 悠輔 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (10624421)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | DPP8 / DPP9 / Hck / 分子標的薬 / 阻害剤 / 血液悪性腫瘍 / 治療開発 / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
Dipeptidyl peptidase（DPP）はタンパク質分解酵素であり、そのファミリーにはDPP4、DPP8そしてDPP9などが属する。我々は、①DPP8とDPP9の両者を阻害する1G244が血液悪性腫瘍に対する抗がん剤活性を有すること、および②その活性はDPP8の阻害を介するカスパーゼ3の活性化が担うことを明らかにした。その後、1G244高感受性の細胞株は、あるtyrosine kinaseを高発現することを見出した。本研究では、このtyrosine kinaseがDPP8を介するアポトーシスシグナルに関与するのか、そして治療効果を予測するバイオマーカーになるのか検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ジペプチジルペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase：DPP）はタンパク質分解酵素であり、N末端から2番目のアミノ酸がプロリンもしくはアラニンであるペプチドから、加水分解によりN末端2個のアミノ酸を取り除く。DPPのファミリーにはDPP4やDPP8、DPP9などが属し、それぞれに基質特異性があるため、治療の標的として優れている。例えばDPP4に対する特異的な阻害剤は糖尿病治療薬として既に広く使用されている。我々は、（1）DPP8とDPP9の両者を阻害する1G244が血液悪性腫瘍に対する抗がん剤活性を有すること、および（2）その活性はDPP8の阻害を介するカスパーゼ3の活性化が担うことを明らかにした。その後、1G244から構造展開してDPP8に特異性を高めた12mが、より優れた抗がん剤活性を有することをin vitroで明らかにした。また、12m高感受性の細胞株は造血細胞キナーゼ（Hematopoietic cell kinase：Hck)を高発現することを見出した。これは、Lck、Lyn、Fyn、BlkそしてFgrなどと同様に、Src familyに属するtyrosine kinaseのひとつである。本研究では、12mの毒性と抗がん剤活性をin vivoで検討し、血液悪性腫瘍に対する優れた分子標的薬となるのか検証する。また、HckがDPP8を介するアポトーシスシグナルに関与するのか、そして治療効果を予測するバイオマーカーになるのか検証する。本研究の成果は、新規DPP8阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の治療開発のみならずDPP8が関与する生命現象のシグナル解明にも貢献する。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] DPP8 Selective Inhibitor Tominostat as a Novel and Broad-Spectrum Anticancer Agent against Hematological Malignancies2023
Author(s)
Kikuchi S, Wada A, Kamihara Y, Okazaki K, Jawaid P, Rehman MU, Kobayashi E, Susukida T, Minemura T, Nabe Y, Iwao N, Ozawa T, Hatano R, Yamada M, Kishi H, Matsuya Y, Mizuguchi M, Hayakawa Y, Dang NH, Sakamoto Y, Morimoto C, Sato T
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Journal Title
Cells
Volume: 12
Issue: 7
Pages: 1100-1100
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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