免疫チェックポイント分子HLA-Fを標的とした新規がん免疫療法の開発
Project/Area Number |
21K07246
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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Research Institution | Nara Medical University |
Principal Investigator |
王寺 典子 (下嶋典子) 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30398432)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | HLA-F / antibody / immunotherapy / PDX / SCID / SCID-beige / tumor / 抗体療法 / 免疫療法 / HLA class Ib |
Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬を始めとする免疫療法は、一定の効果はあるが、全てのがん、全ての患者にいまだ適用できておらず、新たな標的分子の探索は必須である。 申請者は、HLA-Fが悪性腫瘍に高発現することをすでに見出しており、また、抑制性のNKレセプターと会合し、細胞傷害活性を抑制することからHLA-Fも免疫チェックポイント分子と同様に腫瘍免疫抑制に寄与しているのではないかと考えた。すでに、大腸癌臨床検体で、HLA-FのブロッキングによりTリンパ球のIFN-γ産生増強を確認しており、本研究では、このHLA-Fブロッキングによる抗腫瘍効果の作用機序を検証する。
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Outline of Annual Research Achievements |
ヒト白血球抗原(Human leukocyte antigen、HLA)-Fは多型性に乏しいHLA クラスIb分子の一つで、抑制性のkiller cell Immunoglobulin like receptor (KIR)と会合し、NK細胞、T細胞の細胞傷害活性を抑制する。我々は、HLA-Fが低分化・未分化癌に高発現することをすでに見出しており、悪性腫瘍に高発現するHLA-Fを抗HLA-F抗体でブロックすることにより、抑制性KIRを介して抑制されたNK細胞・T細胞を再活性化する新規がん免疫療法が可能ではないかと考え本研究を開始した。 今年度は、昨年度の本研究でえられた患者由来大腸癌細胞を、SCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに移入して作成した患者由来大腸癌細胞の固形癌モデルを使用して、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検証した。2種類の患者由来大腸癌細胞をSCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに皮下接種した。その後抗HLA-F抗体を3~4日おきに5回、腹腔内投与した。3~4日おきに腫瘍サイズ径を計測し、解剖時に腫瘍重量を計測し、腫瘍縮小効果を解析した。その結果、SCID-beigeマウスでは、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は見られなかったが、SCIDマウスにおいて、腫瘍増殖率の低下傾向が見られた。 今回の腫瘍縮小効果は、NK細胞の機能するSCIDマウスにおいて見られたことから、NK細胞と抗HLA-F抗体の抗体依存性細胞傷害活性による腫瘍増殖抑制によると考えている。 今後、ヒトNK細胞を移入した患者大腸癌モデルマウスを作成し、実際に抗HLA-F抗体がNK細胞の細胞傷害活性を活性化し腫瘍縮小効果をもたらすのか、検証予定である。現在、このモデルの作成を進めている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
患者由来大腸癌細胞のモデルマウスの作製が可能な患者由来大腸癌細胞を作成し、これら用いて抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検討できたため、おおむね順調に進んでいると考えている。 一方、in vitro、in vivoの抗腫瘍効果検証に使用予定のNK細胞株(TALL104、NKL)の維持が想定通りにいかず、現在、他の細胞株、あるいは臨床検体などの使用を模索している。臨床検体使用のため、医の倫理審査委員会への申請も進めている。実際にin vitro、in vivo実験に必要なエフェクター細胞を必要数準備できていないため、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果の作用機序解析が遅れている。 以上のことから、進捗状況は「やや遅れている」と判断した。
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Strategy for Future Research Activity |
HLA-FのレセプターであるKIR3DL2を高発現するエフェクター細胞の入手を中心に行う。 1×10^3~1×10^4程度で実施可能な細胞傷害試験の実験系を立ち上げ、抗HLA-F抗体による腫瘍縮小効果の作用機序を解析する。 現在、リアルタイムセルアナライザーの使用を検討中である。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Transition of Antibody Titers after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in Japanese Healthcare Workers2023
Author(s)
Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
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Journal Title
Japanese Journal of Infectious Diseases
Volume: 76
Issue: 1
Pages: 72-76
DOI
ISSN
1344-6304, 1884-2836
Year and Date
2023-01-31
Related Report
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[Journal Article] Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Elastase-Induced Emphysema in Mice by Mesenchymal-Epithelial Transition.2021
Author(s)
Fujioka N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ibaraki T, Kumamoto M, Fujita Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S, Ito T.
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Journal Title
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis
Volume: 8
Pages: 2783-2793
DOI
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