胃がんの初期薬剤抵抗性を司るがん細胞の可塑性および安定維持機構の解明
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21K07251
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
馬島 哲夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 主任研究員 (30311228)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ALDH / 薬剤耐性 / 胃がん / Persister細胞 / がん幹細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
がんの薬物療法後には、初期にPersister細胞と呼ばれる特有の性質を持つがん細胞が残存し、治療抵抗性に寄与する。しかしその性状は十分に解明されていない。我々は患者腫瘍由来胃がん細胞を樹立し、これを用いたシングルセル解析や、遺伝子発現解析と機能スクリーニングとの統合解析により、制がん剤処理後の初期治療抵抗性に、アルデヒド代謝に関わる酵素ALDH1A3を高発現するがん細胞分画が寄与することを見出した。そこで、治療抵抗性のALDH1A3高発現胃がん細胞の生存維持機構を解明し、同細胞を標的とする薬剤の同定を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国の主要ながんである胃がんにおいて、治療抵抗性や再発の要因となる「薬物治療初期に出現する薬剤抵抗性」の分子機序を明らかにし、同分子機序を標的とする新規化合物の同定を目的として研究を進める。我々は、独自に樹立した患者腫瘍由来胃がん細胞を用い、ALDH1A3高発現性のがん細胞が、薬剤処理後の初期残存細胞(Persister細胞)であることを見出している。本年度は、まず、ALDH1A3遺伝子座に、蛍光タンパク質をコードするGFP遺伝子のノックインに成功した。これにより、制がん剤投与後におけるALDH1A3発現細胞の挙動を生きた状態でリアルタイムにモニタする解析システムを構築できた。また、同システムを用いて、エピジェネティックな制御因子の阻害剤などを中心に、ALDH1A3高発現性のPersister細胞の形質安定維持に影響を与えるシグナル伝達阻害剤の探索を開始した。他方、ALDH1A3高発現性のPersister細胞と元の細胞において、トランスクリプトーム解析を実施した。さらに、得られたデータを用い、各種エンリッチメント解析を行い、Persister細胞とリンクする分子経路の同定を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、まず計画していたように、蛍光タンパク質をコードする遺伝子のノックインにより、制がん剤投与後におけるALDH1A3高発現性のPersister細胞の挙動をモニタする解析システムを構築できた。また、同システムを用いて、エピジェネティックな制御因子の解析を含め、Persister細胞の形質安定維持に影響を与えるシグナル伝達阻害剤の探索を進めることができた。さらに、ALDH1A3高発現性のPersister細胞と元の細胞において、トランスクリプトーム解析を予定通り実施し、データを取得した。以上のように、計画した解析は概ね進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、これまでに構築したALDH1A3発現細胞のモニタ系を用いて、制がん剤処理後のPersister細胞の選択および形質誘導をリアルタイムにモニタリングすることにより、その分子機序の解析につなげる。また、阻害剤探索から、Persister細胞の維持に関わるシグナル経路、特にエピジェネティックな制御の有無を明らかにする。これらと平行して、トランスクリプトーム解析から得られた結果をさらに統合することにより、Persister細胞の維持制御のキーとなる分子の同定を目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(10 results)
