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Functional analysis of dystrophin in blood-brain barrier and its relevance to epilepsy

Research Project

Project/Area Number 21K07279
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionKyoto Prefectural University of Medicine

Principal Investigator

Fujimoto Takahiro  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10446114)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
KeywordsDMD / 神経筋疾患 / ジストロフィン / Dp71 / タグ挿入マウス / 筋ジストロフィー / 知的障がい / プロテオーム / 小脳 / グリア / 水チャネル / カリウムチャネル / 血液脳関門 / BBB / アストロサイト / ジストログリカン / シナプス / 分子複合体 / てんかん
Outline of Research at the Start

ジストロフィノパチーは進行性の筋壊死を主徴とし、高頻度で精神遅滞・自閉症・「てんかん」などの中枢神経症状を合併する遺伝性の神経筋疾患である。今日では適切な治療による筋病態進行の緩徐化により青年期以降も生存可能になったことで、中枢神経症状の病態解明と治療法開発の必要性が高まっている。本研究では脳型ジストロフィン機能部位として血液脳関門(BBB)に着目し、BBBを構成するアストロサイト足突起における脳型ジストロフィン分子複合体の同定とその機能制御機構を解明する。これら理解に基づいて脳機能保護のための分子標的の創出に繋げる。

Outline of Final Research Achievements

We found that Dp71 is localized at inhibitory postsynapses within the hippocampal dentate gyrus granule neuronal soma and the dendrites. Dp71 is also located to astrocytic endfeet, glia limitans at blood vessels and pia membranes. Furthermore, interactome analysis revealed that Dp71 formed distinct molecular complex at different cellular compartments, i.e. synapse-associated Dp71 interacted with dystroglycan, dystrobrevin-beta and Insyn1 whereas glia-associated Dp71 did with dystroglycan, dystrobrevin-alpha and syntrophin as well as AQP4/Kir4.1 channels. Although we could not detect prominent differences in Dp71-AQP4 expression and its localization at blood-brain barrier (BBB) before and after 10 times consecutive pentylenetetrazol administrations, deeper investigations addressing to BBB integrity and its molecular components, Dp71-AQP4 and Dp71-Kir4.1, might open avenues for future understandings of pathomechanism of DMD/BMD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでのジストロフィン研究で問題になっていたジストロフィン短鎖産物特異的検出の問題を解決する手段としてHA-Dp71マウスを樹立したが、このマウスを用いた解析結果を本研究期間において初めて海外学術雑誌に報告した。本マウスの有用性を周知させ、アダルトマウス海馬と小脳におけるDp71分子複合体の実体を示したことは重要である。過去の知見との相違も浮き彫りにしており、今後の真実を追究する世界中の関連研究に影響を与えるものと期待する。本研究でDp71とチャネル分子との関連が見えてきたが、これら分子・細胞・形態学的情報を基盤として、今後、生理学的研究との融合を図る必要性が理解できたことは意義深い。

Report

(3 results)
  • 2023 Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Dystrophin Short Product, Dp71, Interacts with AQP4 and Kir4.1 Channels in the Mouse Cerebellar Glial Cells in Contrast to Dp427 at Inhibitory Postsynapses in the Purkinje Neurons2023

    • Author(s)
      Fujimoto T, Stam K, Yaoi T, Nakano K, Arai T, Okamura T, Itoh K.
    • Journal Title

      Molecular Neurobiology

      Volume: - Issue: 7 Pages: 3664-3677

    • DOI

      10.1007/s12035-023-03296-w

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation of dystrophin short product-specific tag-insertion mouse: distinct Dp71 glycoprotein complexes at inhibitory postsynapse and glia limitans2022

    • Author(s)
      Fujimoto Takahiro、Yaoi Takeshi、Nakano Kenta、Arai Tetsuya、Okamura Tadashi、Itoh Kyoko
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Life Sciences

      Volume: 79 Issue: 2 Pages: 109-109

    • DOI

      10.1007/s00018-022-04151-2

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ジストロフィン分子機能の理解に立脚したデュシェンヌ型筋ジストロフィー機序解明を目指して2022

    • Author(s)
      藤本崇宏
    • Organizer
      第63回日本神経病理学会総会学術研究会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ジストロフィン遺伝子産物Dp71の脳における役割2022

    • Author(s)
      藤本崇宏
    • Organizer
      第9回筋ジストロフィーのCNS障害研究会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 京都府立医科大学分子病態病理学

    • URL

      http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/neurpath/index.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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