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Study for neurodevelopmental disorders based on the mechanisms of astrocyte development

Research Project

Project/Area Number 21K07309
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionInstitute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center

Principal Investigator

田畑 秀典  愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 室長 (80301761)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsアストロサイト / 大脳皮質発生 / リゾホスファチジン酸 / 神経発達障害 / 大脳皮質 / 神経発生 / 自閉症スペクトラム障害 / 細胞移動 / スパイン形成
Outline of Research at the Start

アストロサイトはシナプス形成に重要な役割を果たすことが知られており、発生/発達過程において正しいタイミングで移動し配置することが、神経細胞の正常なネットワーク形成に必要であると考えられ、この過程が障害されれば、発達障害の発症につながることが予想される。しかしアストロサイトの発生は不明な点が多く、その解明が待たれていた。我々はアストロサイト前駆細胞の移動過程とその分子機構を明らかにしてきた。本研究ではこれらの知見を基礎として、発達障害と関連する遺伝的要因と環境要因が、その移動機構に影響するか、その移動異常により神経ネットワークの形成が障害されるかを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

発生/発達期大脳において、アストロサイトはシナプス形成、成熟、刈り込み過程に直接的に関わり、高次脳機能の発達に不可欠である。我々は大脳皮質アストロサイト前駆細胞が、移動方向を頻繁に変えながら速く移動する不軌道性移動と、血管を足場とした移動をスイッチしながら皮質板に侵入し配置すること、血管ガイド移動の分子機構として、ケモカインとその受容体であるCXCL12とCXCR4/7、またその下流でインテグリンβ1が関与することを明らかにした。本年度は、我々が明らかにしたアストロサイト発生機構に影響を与えうる環境要因の探索を進めた。妊娠中のある種の感染症や強いストレスは母体に炎症反応を引き起こし、自閉性スペクトラム症を含む発達障害のリスクを高めると考えられている。その状態を模倣するため、炎症の脂質メディエーターとして知られるリゾホスファチジン酸(LPA)を妊娠後期胎仔脳室内へ投与した。その結果、アストロサイト前駆細胞は対照群に比べて血管に強く結合した。LPAはその受容体であるLPAR1を介して、炎症シグナルを伝えることが知られている。LPAR1はGタンパク質共役型受容体であり、さまざまな3量体Gタンパク質を介してシグナルを伝える。その中でもアストロサイトでの発現が強いGnai2をノックダウンすると、やはりLPAによる血管接着活性を阻害することができ、逆に恒常活性型Gnai2の強制発現により、LPA非依存的に血管に強く結合することが観察された。またこの実験個体の生後8日目には、アストロサイトの配置異常が観察された。さらにLPA投与マウスでは、生後に樹状突起スパイン密度と成熟度の低下が観察された。以上のことから、炎症反応によりアストロサイトの血管ガイド移動が障害され、結果としてシナプス形成に影響する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

胎仔へのLPA投与は胎仔への炎症反応を直接的に模倣することができるが、本来の目的である母体炎症反応を正確に見ていない。このギャップを埋めるため、母体炎症を引き起こす大腸菌細胞壁由来糖脂質(LPS)やウイルス感染を模倣するポリI:C投与を試みている。その実験系の確立や解析手法の整備に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

母体へのLPS投与、ポリI:C投与により、アストロサイト発生が、LPA投与と同様に影響を受けるかを確かめる。また、このような母体炎症反応により、胎仔脳におけるLPA濃度が増加するかを確かめる。血管との親和性は、オリゴデンドロサイトや神経細胞においては分化段階に影響するため、母体炎症反応は、アストロサイトの分化にも影響を及ぼす可能性がある。中でもシナプス形成に関わるSparcl1発現等への影響は重要である。培養アストロサイトの系も併用して、母体炎症反応がアストロサイト前駆細胞の分化に与える影響を探索する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Time-Lapse Imaging of Migrating Neurons and Glial Progenitors in Embryonic Mouse Brain Slices2024

    • Author(s)
      Tabata Hidenori、Nagata Koh-ichi、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      Journal of Visualized Experiments

      Volume: - Issue: 205

    • DOI

      10.3791/66631

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Migratory mode transition of astrocyte progenitors in the cerebral cortex: an intrinsic or extrinsic cell process?2024

    • Author(s)
      Miyajima Michio、Tabata Hidenori、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      Neural Regeneration Research

      Volume: 19 Pages: 471-472

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression analyses of C-terminal-binding protein 1 (CtBP1) during mouse brain development2023

    • Author(s)
      Hamada Nanako, Matsuki Tohru, Iwamoto Ikuko, Nishijo Takuma, Noda Mariko, Tabata Hidenori, Nakayama Atsuo, Nagata Koh-Ichi
    • Journal Title

      Developmental Neuroscience

      Volume: - Issue: 4 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1159/000534886

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Histological Analysis of a Mouse Model of the 22q11.2 Microdeletion Syndrome2023

    • Author(s)
      Tabata Hidenori、Mori Daisuke、Matsuki Tohru、Yoshizaki Kaichi、Asai Masato、Nakayama Atsuo、Ozaki Norio、Nagata Koh-ichi
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 13 Issue: 5 Pages: 763-763

    • DOI

      10.3390/biom13050763

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interactions between neural cells and blood vessels in central nervous system development2023

    • Author(s)
      Morimoto Keiko、Tabata Hidenori、Takahashi Rikuo、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      BioEssays

      Volume: 46 Issue: 3

    • DOI

      10.1002/bies.202300091

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Erratic and blood vessel-guided migration of astrocyte progenitors in the cerebral cortex2022

    • Author(s)
      Tabata Hidenori、Sasaki Megumi、Agetsuma Masakazu、Sano Hitomi、Hirota Yuki、Miyajima Michio、Hayashi Kanehiro、Honda Takao、Nishikawa Masashi、Inaguma Yutaka、Ito Hidenori、Takebayashi Hirohide、Ema Masatsugu、Ikenaka Kazuhiro、Nabekura Junichi、Nagata Koh-ichi、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6571-6571

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34184-x

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Crosstalk between Blood Vessels and Glia during the Central Nervous System Development2022

    • Author(s)
      Tabata Hidenori
    • Journal Title

      Life

      Volume: 12 Issue: 11 Pages: 1761-1761

    • DOI

      10.3390/life12111761

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Variant-specific changes in RAC3 function disrupt corticogenesis in neurodevelopmental phenotypes2022

    • Author(s)
      Scala Marcello et al.
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 145 Issue: 9 Pages: 3308-3327

    • DOI

      10.1093/brain/awac106

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス胎仔におけるアストロサイト前駆細胞の移動様式の解明2024

    • Author(s)
      田畑秀典
    • Organizer
      ABiSシンポジウム「バイオイメージングの未来:モダリティを超えて」
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] アストロサイト前駆細胞の移動、配置機構とその撹乱2023

    • Author(s)
      田畑秀典
    • Organizer
      バイオリソース・ヘルスケア総合解析科学分野セミナー
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 神経発達障害の外部リスク因子によるアストロサイト発生への影響2023

    • Author(s)
      田畑秀典、宮島倫生、久保健一郎、依馬正次、永田浩一、仲嶋 一範
    • Organizer
      第64回日本執権病理学会総会学術研究会、第66回日本神経化学会大会合同大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Erratic and blood vessel-guided migration of astrocyte progenitors in the cerebral cortex.2023

    • Author(s)
      Tabata H, Sasaki M, Agetsuma M, Sano H, Hirota Y, Miyajima M, Hayashi K, Honda T, Nishikawa M, Inaguma Y, Ito H, Takebayashi H, Ema M, Ikenaka K, Nabekura J, Nagata K, Nakajima K
    • Organizer
      Neuroscience 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 進化過程におけるヒト脳巨大化へのJAG1エンハンサー領域の関与2022

    • Author(s)
      田畑 秀典、八谷 剛史、下田耕治、林 周宏、永田 浩一、榊原 康文、仲嶋 一範
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 大脳皮質発生過程におけるアストロサイト前駆細胞と血管のクロストーク2021

    • Author(s)
      田畑秀典
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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