非小細胞肺がんのがん間質における低酸素応答の解析とがん免疫治療への応用
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21K07316
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
寺本 晃治 滋賀医科大学, 医学部, 特任講師 (10452244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片岡 瑛子 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00746919)
醍醐 弥太郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30345029)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 低酸素応答 / 非小細胞肺がん / がん関連線維芽細胞 / 腫瘍関連マクロファージ / TGF-alpha / TGF-beta / PD-L1 / マクロファージ / 腫瘍微小環境 / がん免疫応答 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬によって、非小細胞肺がんに対するがん免疫治療は大きく発展したが、根治のためには、腫瘍微小環境におけるがん免疫応答を、さらに深く解明することが重要である。
本研究では、腫瘍微小環境におけるがん免疫応答について、がん組織の増大に伴って生じる、特徴的な組織内環境変化である低酸素環境に着目して解明する。そこで、低酸素応答での鍵分子であるHypoxia-inducible factor-1を軸に、低酸素環境でのがん細胞⇔がん関連線維芽細胞⇔腫瘍浸潤リンパ球の細胞間相互作用を分子レベルで解明する。得られた知見をもとにして、腫瘍微小環境を標的にした新規がん免疫治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん組織の複雑性に着目し、がん間質のがん関連線維芽細胞（CAF）を中心にして、がん細胞⇔CAF、CAF⇔腫瘍浸潤リンパ球の細胞間相互作用を解析することで、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の制御機構を解明しようするものである。
2022年度の研究においては、がん組織に浸潤している免疫担当細胞のうち、腫瘍関連マクロファージ（TAM）に着目して、低酸素状態によるサイトカイン Transforming growth factor-alpha (TGF-a)やTransforming growth factor-beta (TGF-b)の発現の影響を調べた。in vitroで、TAM（type2 マクロファージ）を誘導して、仮想低酸素状態のもとで培養すると、TGF-aとTGF-bのmRNAレベルでの発現が亢進すること、また、TGF-aを添加して低酸素状態で培養すると、TGF-b mRNAの発現が、さらに増強することが判明した。これらの結果については、日本人類遺伝学会 第67回大会で報告した。
また、腫瘍微小環境における抑制性の免疫応答について理解するために、非小細胞肺がんにおけるPD-L1陽性のマクロファージの分布（組織内密度）について、さらに調査を進めた。その結果、組織おけるD-L1陽性のマクロファージの密度が高く、血漿中の可溶性PD-L1濃度が高い群では、手術後の予後が不良であることが判明した。これらの結果については、2022年度内に論文にまとめて、現在、投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
低酸素状態における、がん細胞⇔CAF、CAF⇔腫瘍浸潤リンパ球の細胞間相互作用について、TGF-alphaやTGF-betaなどのサイトカインに注目して調べられており、その結果、データが得られつつあり、学会発表に繋げられている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、低酸素状態での腫瘍微小環境における細胞間相互作用を、TGF-alphaやTGF-betaなどのサイトカインに注目して調べるが、今年度は、mRNAレベルだけではなく、これらのサイトカインのタンパクレベルでの発現の変化についても調査をする。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
