加齢性サルコペニアへの炎症性サイトカインの関与とTAK1阻害による治療法の開発
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21K07339
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
遠藤 逸朗 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10432759)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉橋 清衛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (30567342)
安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
金井 麻衣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (90836470)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 炎症性サイトカイン誘導性筋障害 / TAK1阻害 / Myostatin / 炎症性サイトカイン / 骨格筋萎縮 / サルコペニア / TAK1 |
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| Outline of Research at the Start |
サルコペニアの惹起・増悪に加齢に伴う慢性炎症が重要な役割を担う可能性に着目し、炎症性サイトカインシグナルがサルコペニアをもたらす機序の解明を図る。さらに、炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達に枢軸的な役割を果たすTAK1を治療ターゲットとして、サルコペニアの新たな治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性サイトカイン過剰による慢性炎症は骨格筋量の減少や筋力低下の原因となり、加齢によるサルコペニアの病態にも関連する。我々は、TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)阻害が複数の炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達を抑制して抗炎症作用を発揮するという背景に基づき、TAK1阻害薬(LLZ)が炎症性サイトカイン誘導性の筋萎縮・筋力低下を改善できるという仮説を検証した。TNF-alpha・IL-1betaの過剰発現モデルであるSKG/Jclマウスにおいては、下肢骨格筋量の低下、握力の低下、速筋および遅筋の断面積の縮小がみられたが、LLZ投与は、これらいずれもコントロールレベルまで回復させた。また、マウス筋芽細胞株C2C12に対するTNF-αの投与はMyostatinの発現を上昇させるとともに、MyoD1の発現を抑制した。ここにLLZを加えたところ、Myostatin発現抑制とMyoD1の発現上昇がいずれも用量依存的に認められた。さらに、C2C12においてTNF-alpha and/or IL-1beta添加による筋管細胞幅の低下はLLZ投与によりキャンセルされた。TNF-alpha and/or IL-1beta添加によりC2C12におけるmRNA発現を検討したところ、myostatinの上昇、骨格筋分化制御遺伝子であるMyoD1およびmyogeninの低下、E3-ligaseであるAtrogin-1およびMurf-1の上昇、ミオシン重鎖速筋および遅筋アイソフォームの低下が見られたが、LLZ投与はこれらをいずれもキャンセルした。C2C12にTNF-alphaあるいはIL-1betaを添加するとTAK1のリン酸化とともにその下流シグナルであるp38およびERKのリン酸化およびIkappaB alphaのdegradationが促進されたが、LLZはこれらをいずれも抑制した。LLZ投与によりin vivo, in vitroともに炎症サイトカイン誘導性の筋障害所見が回復したことから、TAK1阻害は炎症性サイトカイン誘導性筋障害の治療ターゲットたり得る可能性がある。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
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[Presentation] TAK1阻害による炎症性サイトカイン誘導性骨格筋障害の改善2023
Author(s)
金井麻衣,遠藤逸朗,大西幸代, Byambasuren Ganbaatar, 寺町順平,原倫世,瀬部真由,阪上浩,福本誠二,松本俊夫, 安倍正博
Organizer
第96回日本内分泌学会学術総会
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