脳血管障害・肥満の共通基盤候補としてのRNF213遺伝子多型と機能的意義の解明
Project/Area Number |
21K07359
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
Principal Investigator |
野口 倫生 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00432394)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
細田 公則 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40271598)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | 肥満 / 脳血管障害 / RNF213 |
Outline of Research at the Start |
脳梗塞の主要な原因の一つである頭蓋内主幹動脈狭窄はアジア人に多く、遺伝素因が示唆されてきた。2011年にring finger protein (RNF) 213遺伝子がもやもや病の感受性遺伝子であることが確認された。また、p.R4810Kは動脈硬化性頭蓋内動脈狭窄症にも一定数認められ、頭蓋内閉塞性変化を来す共通した素因であることが示唆されている。RNF213は脂肪滴に局在し、脂肪蓄積の制御に関与するとされている。申請者らは肥満と脳血管障害を有する患者のRNF213遺伝子多型を解析し、変異を有する患者から疾患特異的iPS細胞を作成しRNF213の脂肪蓄積と脂質代謝制御の機構の解明を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
【研究実績の概要】 脳梗塞の主要な原因の一つである頭蓋内主幹動脈狭窄はアジア人に多く、遺伝素因が示唆されてきた。2011年にring finger protein (RNF) 213遺伝子がもやもや病の感受性遺伝子であることが確認された。同遺伝子多型p.R4810Kは、日本人患者の80~90%が保因しているが、日本人健常者の数%も同様に保因している。また、p.R4810Kは動脈硬化性頭蓋内動脈狭窄症にも一定数認められ、頭蓋内閉塞性変化を来す共通した素因であることが示唆されている。分担研究者の猪原らは日本人46,958名(脳梗塞17,752名,対照29,206名)を対象に,RNF213 p.R4810K多型を調べたところ,日本人の脳梗塞の強力なリスク遺伝子と判明した(Circulation 2019)。RNF213遺伝子がコードするミステリンはATP加水分解活性や物理運動活性、ユビキチンリガーゼ活性を示すことが報告されてきたが、最近、脂肪滴表面に局在することが明らかとなり脂肪滴の安定化への寄与および脂肪分解を調節することが報告された。さらに肥満度と病型別脳梗塞の発症リスクとの関連について、男性女性共にBMIが高いほどラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞の発症リスクが高いことも報告されている。研究代表者の所属機関の脳血管障害及び肥満の臨床データベースとRNF213遺伝子多型の解析を組み合わせることで臨床・ゲノム情報統合データベースを構築し、脳血管障害と肥満を有する患者のRNF213遺伝子多型の保有率、RNF213遺伝子多型と肥満との関連及び脂質代謝との関連を解析する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
脳血管障害と肥満を有する患者を対象としてRNF213遺伝子p.R4810K多型の解析を行い、脳血管障害のRNF213遺伝子p.R4810K多型保有率と比較する。脳血管障害と肥満を合併する患者の遺伝的素因の解明を目指す。 RNF213遺伝子p.R4810K多型解析と臨床的機能解析 選択基準 脳血管障害(脳梗塞,脳出血,無症候性頭頸部動脈狭窄・閉塞症,くも膜下出血,脳動静脈奇形,硬膜動静脈瘻など)の診断で国立循環器病研究センターに外来受診,入院した患者の中でBMI25以上の肥満と診断された者及びBMI25以上の肥満と診断された者 主要アウトカム:脳血管障害かつ肥満患者におけるRNF213遺伝子p.R4810K多型の保有率、副次アウトカム:①肥満度(身長、体重、BMI、体組成検査)、脂質代謝マーカー(生化学検査項目:総コレステロール値,LDLコレステロール値,HDLコレステロール値,中性脂肪値等)とRNF213遺伝子p.R4810K多型の関連、②血管内皮機能、動脈硬化検査所見(FMD, CAVI, sdLDL, Lp(a), 酸化LDL、RLP-C)とRNF213遺伝子p.R4810K多型の関連 現在、上記に該当する患者の臨床データ収集の蓄積と遺伝子多型解析を進めている。一方で家族歴を有するBMI30以上の高度肥満と脳血管障害を有する家系の調査についてはコロナ禍の影響で来院の頻度が少なくなり、やや遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
上記の現在開始している解析をさらに進展させる。脳血管障害と肥満を有する患者を対象としたRNF213遺伝子p.R4810K多型の解析を行い、脳血管障害のRNF213遺伝子p.R4810K多型保有率、健常人のRNF213遺伝子p.R4810K多型保有率と比較する。今年度以降も目標症例数を目指し、臨床情報を蓄積と多型解析を進める。肥満度及び脂質代謝マーカーとの関連を中心に統計解析を行い、脳血管障害患者のBMI別の多型保有率の比較や脳血管障害と肥満を有する患者において多型の有無で総コレステロール値,LDLコレステロール値,HDLコレステロール値,中性脂肪値などの一般的な脂質代謝マーカー及び、sdLDL, Lp(a), 酸化LDL、RLP-Cなどの動脈硬化関連脂質代謝マーカーについての比較検討を行う。既に国循バイオバンク同意があり、臨床情報とDNA等の既存試料を有する症例と新規症例について登録を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)