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Therapeutic strategy for ALS by the regulation of glial cell network with targeting technology.

Research Project

Project/Area Number 21K07413
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

Terashima Tomoya  滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (40378485)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / ミクログリア / 標的化輸送 / 核酸医薬 / siRNA / ドラッグデリバリーシステム / IL-1β / TGF-β / グリア間ネットワーク / 標的化 / IL-1β / 反応性アストロサイト / 標的化治療 / miRNA
Outline of Research at the Start

ミクログリアおよびアストロサイトの相互のグリア間ネットワークを明らかにするために、ALSモデル動物由来のアストロサイトおよびミクログリアを単離培養し、お互いの培養上清刺激により誘導される活性化ミクログリおよび反応性アストロサイトについて、遺伝子発現プロファイリングを行い、治療候補となる遺伝子のスクリーニングを行う。その後、候補遺伝子を我々がこれまでに同定したミクログリアまたはアストロサイト特異的結合ペプチドを用いて、細胞特異的な遺伝子輸送を検証し、治療遺伝子と標的化ペプチドの複合体をALSモデル動物に投与することで、グリア間ネットワークを制御することによる遺伝子治療法の確立を行う。

Outline of Final Research Achievements

In primary culture of astrocytes and microglia derived from ALS model mice, it has been clarified that reactive astrocytes were induced by M1 microglia-derived IL-1b and M1 microglia induced by reactive astrocyte-derived TGF-β. These interactions between glial cells in ALS mice was considered to be a therapeutic target. Therefore, we conducted a therapeutic experiment using microglia-targeting siRNA-IL1β intrathecally using ALS model mice. Improvements were observed in motor function tests and survival curves. These results suggest the possibility of a new molecular therapy by suppressing gene expression with microglia-specific targeting peptide, and future clinical applications are expected.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ALSにおいて、確立された根治療法はなく、治療法開発が急務である。近年、アストロサイトとミクログリアは病態への関与が大変注目されているが、両者の相互間作用を考慮した分子治療は報告がなく、グリア間ネットワークを解明して制御することは、有効性の高い治療法開発に結び付くと考えられる。そのため、本研究にてグリア間ネットワークの解明およびMolecular ZIP codeによるsmall RNAの細胞特異的標的化輸送によって、治療効果を示したことは意義深く、他の神経変性疾患への汎用性も含め、難病への核酸医薬による治療効率を飛躍的に向上させる技術となることが期待され、社会的意義は大きい。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (27 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Small RNA 標的化によるALSへの治療戦略2023

    • Author(s)
      寺島 智也
    • Journal Title

      BIO Clinica 11月臨時号

      Volume: 38 Pages: 56-60

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  • [Journal Article] Bone marrow-derived mononuclear cells ameliorate neurological function in chronic cerebral infarction model mice via improvement of cerebral blood flow2023

    • Author(s)
      Kitamura Tomoaki、Terashima Tomoya、Katagi Miwako、Ohashi Natsuko、Nozaki Kazuhiko、Tsuji Atsushi
    • Journal Title

      Cytotherapy

      Volume: 25 Issue: 11 Pages: 1186-1199

    • DOI

      10.1016/j.jcyt.2023.07.003

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression of proinflammatory cytokines and proinsulin by bone marrow-derived cells for fracture healing in long-term diabetic mice2023

    • Author(s)
      Fujikawa Hitomi、Kojima Hideto、Terashima Tomoya、Katagi Miwako、Yayama Takafumi、Kumagai Kosuke、Mori Kanji、Saito Hideki、Imai Shinji
    • Journal Title

      BMC Musculoskeletal Disorders

      Volume: 24 Issue: 1 Pages: 585-585

    • DOI

      10.1186/s12891-023-06710-5

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ideal body weight-based determination of minimum oral calories beneficial to function and survival in ALS2023

    • Author(s)
      Nakamura Ryutaro、Kurihara Mika、Kobashi Shuhei、Tamaki Yoshitaka、Ogawa Nobuhiro、Kitamura Akihiro、Yamakawa Isamu、Bamba Shigeki、Terashima Tomoya、Urushitani Makoto
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 14 Pages: 1286153-1286153

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1286153

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuronal-Hematopoietic Cell Fusion in Diabetic Neuropathy2023

    • Author(s)
      Terashima Tomoya、Katagi Miwako、Ohashi Natsuko
    • Journal Title

      Stem Cells Translational Medicine

      Volume: - Issue: 4 Pages: 215-220

    • DOI

      10.1093/stcltm/szad015

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ambient Temperature Is Correlated With the Severity of Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury via Microglial Accumulation in Mice2022

    • Author(s)
      Zen Rika、Terashima Tomoya、Tsuji Shunichiro、Katagi Miwako、Ohashi Natsuko、Nobuta Yuri、Higuchi Asuka、Kanai Hirohiko、Murakami Takashi、Kojima Hideto
    • Journal Title

      Frontiers in Pediatrics

      Volume: 10 Pages: 883556-883556

    • DOI

      10.3389/fped.2022.883556

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bone marrow-derived inducible microglia-like cells ameliorate motor function and survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis2022

    • Author(s)
      Kobashi Shuhei、Terashima Tomoya、Katagi Miwako、Urushitani Makoto、Kojima Hideto
    • Journal Title

      Cytotherapy

      Volume: 00 Issue: 8 Pages: 00-00

    • DOI

      10.1016/j.jcyt.2022.02.001

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 先端技術を駆使した糖尿病末梢神経障害に対する次世代型治療への展望2021

    • Author(s)
      寺島 智也
    • Journal Title

      糖尿病合併症

      Volume: 35 Pages: 281-285

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  • [Journal Article] GLT1 gene delivery based on bone marrow-derived cells ameliorates motor function and survival in a mouse model of ALS2021

    • Author(s)
      Ohashi Natsuko、Terashima Tomoya、Katagi Miwako、Nakae Yuki、Okano Junko、Suzuki Yoshihisa、Kojima Hideto
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92285-x

    • NAID

      120007098662

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Malfunctioning CD106-positive, short-term hematopoietic stem cells trigger diabetic neuropathy in mice by cell fusion2021

    • Author(s)
      Katagi Miwako、Terashima Tomoya、Ohashi Natsuko、Nakae Yuki、Yamada Akane、Nakagawa Takahiko、Miyazawa Itsuko、Maegawa Hiroshi、Okano Junko、Suzuki Yoshihisa、Fujino Kazunori、Eguchi Yutaka、Kojima Hideto
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02082-5

    • NAID

      120007041320

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 骨髄誘導神経保護型ミクログリア様細胞による神経疾患への再生治療2024

    • Author(s)
      寺島 智也, 小橋 修平, グエン ゴック バック, 米良 和起, 漆谷 真
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会総会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨髄単核球移植による慢性期脳梗塞に対する脳血流改善を介した新規再生治療2024

    • Author(s)
      北村 智章、寺島 智也、漆谷 真、辻 篤司、吉田 和道
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会総会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Cell therapy for the chronic stage of ischemic stroke with bone marrow-derived inducible microglia-like cells in mice.2023

    • Author(s)
      Ngoc Bach Nguyen, Tomoya Terashima, Tomoaki Kitamura, Rika Zen, Makoto Urushitani
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Development of microRNA delivery technology with homing peptides to microglia for the treatment of mice model of amyotrophic lateral sclerosis.2023

    • Author(s)
      Tomoya Terashima, Rika Zen, Tomoaki Kitamura, Kazuki Mera, Nguyen Ngoc Bach, Makoto Urushitani
    • Organizer
      The 26th World Congress of Neurology
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bone marrow-derived inducible microglia-like cells: A novel regenerative cell therapy for chronic ischemic stroke.2023

    • Author(s)
      Ngoc Bach Nguyen, Tomoya Terashima, Tomoaki Kitamura, Rika Zen, Makoto Urushitani
    • Organizer
      The 26th World Congress of Neurology
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ameriolated brain injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy by M1-like microglia depletion.2023

    • Author(s)
      Rika Zen, Shunichiro Tsuji, Tomoya Terashima, Takashi Murakami
    • Organizer
      The 22nd Congress of Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨髄単核球移植による慢性期脳梗塞に対する脳血流および運動機能改善効果2023

    • Author(s)
      北村智章、樫美和子、大橋夏子、辻篤司、寺島智也
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会
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  • [Presentation] 新生児低酸素性虚血性脳症に対するM1ミクログリア標的アポトーシスペプチドを用いた新規治療法の開発2023

    • Author(s)
      全梨花、寺島智也、辻俊一郎、樫美和子、大橋夏子、村上 節
    • Organizer
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  • [Presentation] Development of regenerative therapy for chronic ischemic stroke by BM-iMG cells2023

    • Author(s)
      Nguyen Ngoc Bach, 北村智章、全梨花、樫美和子、大橋夏子、寺島智也
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会
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  • [Presentation] 骨髄由来神経保護型ミクログリア様細胞によるALSへの新規治療法開発2022

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      寺島智也、小橋修平、樫美和子、大橋夏子、中江由希、小島秀人
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      第22回日本再生医療学会
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  • [Presentation] 新生児低酸素性虚血性脳症の動物モデルにおける温度変化による脳障害への影響2022

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      全 梨花、寺島 智也、辻 俊一郎、樫 美和子、村上 節、小島 秀人
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会
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  • [Presentation] 慢性期脳梗塞に対する骨髄単核球細胞を用いた再生治療法の開発2022

    • Author(s)
      北村智章、寺島智也、樫美和子、野﨑和彦、小島秀人
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会
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  • [Presentation] 次世代医療を目指した糖尿病研究の最前線:糖尿病末梢神経障害に対する次世代型治療2021

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      寺島 智也
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  • [Presentation] 糖尿病神経障害の新しい展::糖尿病神経障害の治療への新展開2021

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      寺島 智也
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      第64回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
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  • [Remarks] 滋賀医科大学 内科学講座 脳神経内科

    • URL

      https://shiga-neurology.com/

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  • [Remarks] 滋賀医科大学 生化学分子生物学講座 再生修復医学部門

    • URL

      https://www.shufuku.net/

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 骨髄由来神経保護型ミクログリア様細胞の選択的誘導法とその利用2021

    • Inventor(s)
      寺島智也、小島秀人、樫美和子
    • Industrial Property Rights Holder
      滋賀医科大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-145754
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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