Mechanism of breakdown of blood-brain barrier/blood-nerve barrier in neuroimmunological disorder
Project/Area Number |
21K07416
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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Research Institution | Yamaguchi University |
Principal Investigator |
清水 文崇 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90535254)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 自己免疫性ニューロパチー / 血液神経関門 / MAGニューロパチー / 血液脳関門 / 自己抗体 / 自己免疫性神経疾患 / 新規抗体製剤開発 / 細胞モデル |
Outline of Research at the Start |
神経組織では血液脳関門や血液神経関門などのバリアーが存在し,脳や末梢神経を保護している.自己免疫性神経疾患では,血液脳関門/血液神経関門の破綻が病気の進展に関わる.本研究では私達が樹立したヒト血液脳関門/血液神経関門から成る全ての細胞株を用いて,新たな血液脳関門/血液神経関門細胞モデルを構築し,自己免疫性神経疾患の血液脳関門/血液神経関門破綻メカニズムを解明し,新しい治療法開発を目指す.
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Outline of Annual Research Achievements |
本年度はMAGニューロパチーでのMAG抗体が血液神経関門(blood-nerve barrier: BNB)通過をきたす機序を解明した.MAGニューロパチーでは腓腹神経内有髄神経線維の髄鞘にMAG抗体の沈着が確認されるため,MAG抗体はBNBを通過していることが想定される.一方でMAG抗体はIgMであり分子量が大きいためBNBを容易に通過できないことが想像される.MAGニューロパチー患者血清をヒトBNB in vitroモデルに作用させると,BNB内皮細胞からのTNF-α発現増加がRNAシークエンス/パスウェイ解析,ハイコンテントイメージングで確認された.MAGニューロパチー患者の腓腹神経生検標本ではBNBを構成する神経内膜内微小血管のTNF-α発現増加が確認でき,内皮細胞に多数の小胞があることが確認できた.中和抗体を用いてTNF-αを阻害するとMAG抗体のBNB通過が阻害された.これらの結果から,TNF-αを介した小胞介在性トランスサイトーシスの機序でMAG抗体がBNBを通過する機序が示された.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに本研究を進めるための患者血清を収集し,血液脳関門/血液神経関門に結合する自己抗体を同定するためのプロテオーム解析法を確立し,自己抗体が結合後の下流シグナルの変化を解析するためのRNAシークエンス解析法を確立した.現在,複数の自己免疫性ニューロパチー患者サンプルから複数の標的分子の候補が同定できており,順調に研究は進んでいる.
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Strategy for Future Research Activity |
本年度は,自己免疫性末梢神経疾患であるMAGニューロパチーでIgMを血液神経関門通過機序の解明を目指し,TNF-αを介した小胞介在性トランスサイトーシスの機序を新たに発見した.これまでに,同様の方法を用いて視神経脊髄炎と多発性硬化症から新たにそれぞれ一つの血液脳関門透過性を増加させる新規標的分子の候補を同定した.今後,これまでに同定された標的分子が実際に血液脳関門/血液神経関門透過性増加をもたらす作用があるかについて検討を行う.
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Report
(2 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Heterozygous NOTCH1 Variants Cause Immune Activation and Microangiopathy2022
Author(s)
Helman Guy、Zarekiani Parand、Tromp Samantha A.M.、Andrews Ashley、Botto Lorenzo D.、Bonkowsky Joshua L.、Chassevent Anna、Giorgio Elisa、Pippucci Tommaso、Wei Shen、Smith‐Hicks Constance、Vaula Giovanna、Willemsen Mich、Schimmel Mareike、Vollert Kurt、Shimizu Fumitaka、Kanda Takashi、et al
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Journal Title
Annals of Neurology
Volume: 92
Issue: 5
Pages: 895-901
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] GRP78 Antibodies Are Associated With Blood-Brain Barrier Breakdown in Anti-Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disorder2021
Author(s)
Shimizu F, Ogawa R, Mizukami Y, Watanabe K, Hara K, Kadono C, Takahashi T, Misu T, Takeshita Y, Sano Y, Fujisawa M, Maeda T, Nakashima I, Fujihara K, Kanda T.
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Journal Title
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
Volume: 9
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Triple Culture Cell System Modeling the Human Blood-Brain Barrier.2021
Author(s)
Eleonora Rizzi, Clemence Deligne, Lucie Dehouck, Roberta Bilardo, Yasutero Sano, Fumitaka Shimizu, Takashi Kanda, Marina Resmini, Fabien Gosselet, Marie-Pierre Dehouck, Caroline Mysiorek.
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Journal Title
J Vis Exp
Volume: 177
Issue: 177
Pages: 30-30
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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