自然免疫系を標的とした新規HAM発症機序の解明

• Project/Area Number: 21K07427
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (40367389)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: HAM / HTLV-1 / 自然免疫

Outline of Research at the Start

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）は、HTLV-1感染者の約0.3%に発症する疾患である。HAM患者は、無発症のHTLV-1キャリアに比べ高いHTLV-1プロウイルス量を示すが、HTLV-1抗原であるTaxに特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）が多く、抗HTLV-1抗体価も高い。一方でHAM患者では、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞の頻度が減少しているという報告があることから、HAMを発症する患者は脆弱な自然免疫によりHTLV-1が感染拡大し、HAMの発症や病態形成に寄与する可能性が示唆される。そこで本研究では、HAM患者の自然免疫のポテンシャルを解析する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）は、HTLV-1感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症性疾患で、HTLV-1感染者の約0.3%に発症する。HAM患者は、無発症のHTLV-1キャリアに比べ高いHTLV-1プロウイルス量を示すが、HTLV-1抗原であるTaxに特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）が多く、抗HTLV-1抗体価も高い。つまりHAM患者では、獲得免疫の機能は正常に作動し、CTLの働きにもかかわらずHTLV-1の感染拡大が制御しきれない状況にあるといえる。一方でHAM患者では、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞の頻度が減少しているという報告があることから、HAMを発症する患者は脆弱な自然免疫によりHTLV-1が感染拡大し、HAMの発症や病態形成に寄与する可能性が示唆される。そこで本研究では、HAM患者の自然免疫のポテンシャルについて解析し、どのような自然免疫の特徴がHAM発症と関連しているのかを明らかにすることを目指す。これまでに、HAM患者由来末梢血単核細胞（PBMC）を用いて、nCounter Analysis Systemのヒト免疫応答をプロファイルするパネルにより、自然免疫にかかわる遺伝子発現の網羅的な解析を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HAM患者由来末梢血単核細胞（PBMC）よりRNAを抽出し、自然免疫の状態の違いを明らかにする目的で、nCounter Analysis Systemにより、免疫応答のステップを段階的に評価できるパネルを用いて約700遺伝子の発現パターンの網羅的解析を進めた。その結果HAMにおいて、慢性炎症を引き起こすケモカインの発現が上昇しているのみならず、自然免疫にかかわる分子の発現が低下していることが明らかになった。
使用する検体も問題なく得られており、順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、HAM患者由来末検体を用いて、nCounter Analysis Systemのヒト免疫応答をプロファイルするパネルにより、自然免疫にかかわる遺伝子発現を網羅的に解析し、HTLV-1キャリアとの遺伝子発現を比較することで、自然免疫制御とHAM発症の関連が明らかになると考えられる。網羅的解析では自然免疫にかかわる分子の発現低下が確認されているため、前年度に引き続き網羅的解析を進め、解析結果により得られた分子に関して、HAM発症とどのように関連するかについて詳細な検討を進める。
これまでの研究では、増加したHTLV-1感染細胞がどのように病態を形成するのかは明らかになったが、同じHTLV-1に感染しても無発症のHTLV-1キャリアとHAM発症者の違いがどのように運命づけられているのかは明らかではなかった。本研究では、今一度感染初期に立ち返り、HAMの病態を引き起こすHTLV-1感染細胞がなぜ増え、HAMを発症するのかを明らかにすることで、HAM発症リスクを予測することが可能な末梢血中サロゲートマーカーの同定も可能になると期待され、HTLV-1関連疾患の研究領域に対しても貢献できるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly ALG, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front. Med(Lausanne) Volume: 9 Pages: 879379-879379
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.879379
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites. (2022)
  • Author(s): Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 5(1) Issue: 1 Pages: 535-535
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Potential Role of HTLV-1 Tax-Specific Cytotoxic T Lymphocytes expressing a Unique T-cell Receptor to Promote Inflammation of the Central Nervous System in Myelopathy Associated with HTLV-1. (2022)
  • Author(s): Tanaka Y, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Aratani S, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Kanda Y, Uchimaru K, Morio T, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 13 Pages: 993025-993025
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.993025
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Med Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Journal Title: Viruses Volume: in press Issue: 1 Pages: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • Author(s): Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 16(1) Issue: 1 Pages: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • Author(s): Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • Journal Title: Pharmacol Ther Volume: 218 Pages: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A randomized controlled trial on corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in Japan (HAMLET-P trial). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Organizer: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of quantification method of HTLV-1 proviral load in white blood cells using whole blood. (2022)
  • Author(s): Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Takahashi K, Kunitomo Y, Hasegawa Y, Higashikuse Y, Miyachi K, Yamano Y.
  • Organizer: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態形成機構. (2022)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] HAMの排尿障害における臨床症状評価と治療効果判定の標準化スケールの確立. (2022)
  • Author(s): 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 関連脊髄症(HAM)の神経障害機構の解析. (2022)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第8回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/