Elucidation of a novel mechanism of HAM pathogenesis by targeting the innate immune system

• Project/Area Number: 21K07427
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: Yagishita Naoko 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (40367389)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: HAM / HTLV-1 / 自然免疫

Outline of Research at the Start

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）は、HTLV-1感染者の約0.3%に発症する疾患である。HAM患者は、無発症のHTLV-1キャリアに比べ高いHTLV-1プロウイルス量を示すが、HTLV-1抗原であるTaxに特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）が多く、抗HTLV-1抗体価も高い。一方でHAM患者では、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞の頻度が減少しているという報告があることから、HAMを発症する患者は脆弱な自然免疫によりHTLV-1が感染拡大し、HAMの発症や病態形成に寄与する可能性が示唆される。そこで本研究では、HAM患者の自然免疫のポテンシャルを解析する。

Outline of Final Research Achievements

Human T-cell leukemia virus (HTLV-1)-associated myelopathy (HAM) has higher levels of HTLV-1 provirus compared to asymptomatic HTLV-1 carriers.HAM patients have high numbers of cytotoxic T lymphocytes (CTL) specific for the HTLV-1 antigen, Tax, and high anti-HTLV-1 antibody titers, suggesting that the spread of HTLV-1 infection is uncontrolled despite CTL function.On the other hand, it has been reported that the frequency of dendritic cells and natural killer cells is decreased in patients with HAM, suggesting that patients with HAM may have developed HAM due to HTLV-1 infection spread by vulnerable innate immunity.
In this study, we proceeded with a comprehensive analysis of gene expression using specimens derived from HAM patients, and found decreased expression of molecules involved in innate immunity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HAMにおいて自然免疫が低下していることが明らかになった。引き続き解析を進めることで、HAM発症リスクを予測することが可能な末梢血中サロゲートマーカーの同定も可能になると期待され、HTLV-1関連疾患の研究領域に対しても貢献できるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Large-Scale Whole-Genome Analysis of HTLV-1-Associated Myelopathy Identified Hereditary Spastic Paraplegias (2024)
  • Author(s): Takao Naoki、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Aratani Satoko、Yamauchi Junji、Takahashi Katsunori、Kunitomo Yasuo、Sato Tomoo、Nakamori Masahiro、Kawai Yosuke、Omae Yosuke、Tokunaga Katsushi、Matsuda Fumihiko、Mitsuhashi Satomi、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Neurology Genetics Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000200108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy (2023)
  • Author(s): Koseki Akihito、Araya Natsumi、Yamagishi Makoto、Yamauchi Junji、Yagishita Naoko、Takao Naoki、Takahashi Katsunori、Kunitomo Yasuo、Honma Daisuke、Araki Kazushi、Uchimaru Kaoru、Sato Tomoo、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Frontiers in Microbiology Volume: 14 Pages: 1175762-1175762
  • DOI: 10.3389/fmicb.2023.1175762
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term safety and efficacy of mogamulizumab (anti-CCR4) for treating virus-associated myelopathy (2023)
  • Author(s): Sato T, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Takao N, Ohta Y, Inoue E, Takahashi M, Yamagishi M, Suzuki Y, Uchimaru K, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Journal Title: Brain Volume: in press Issue: 8 Pages: 3181-3191
  • DOI: 10.1093/brain/awad139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」の活用実態および内容の評価に関する全国アンケート調査 (2023)
  • Author(s): 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山内淳司, 八木下尚子, 堀部恵梨佳, 山野嘉久.
  • Journal Title: 臨床神経学 Volume: 63(7) Pages: 433-440
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus typeⅠ関連脊髄症患者レジストリ「HAMねっと」 (2023)
  • Author(s): 八木下尚子, 山野嘉久.
  • Journal Title: 神経治療学 Volume: 40(1) Pages: 28-31
• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly ALG, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front. Med(Lausanne) Volume: 9 Pages: 879379-879379
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.879379
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites. (2022)
  • Author(s): Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 5(1) Issue: 1 Pages: 535-535
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Potential Role of HTLV-1 Tax-Specific Cytotoxic T Lymphocytes expressing a Unique T-cell Receptor to Promote Inflammation of the Central Nervous System in Myelopathy Associated with HTLV-1. (2022)
  • Author(s): Tanaka Y, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Aratani S, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Kanda Y, Uchimaru K, Morio T, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 13 Pages: 993025-993025
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.993025
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Med Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Journal Title: Viruses Volume: in press Issue: 1 Pages: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • Author(s): Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 16(1) Issue: 1 Pages: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • Author(s): Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • Journal Title: Pharmacol Ther Volume: 218 Pages: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 難病レジストリ研究の運用構築支援とデータシェアリング推進（難病プラットフォーム活動報告） (2023)
  • Author(s): 山口泉, 八木下尚子, 古澤嘉彦, 丹澤和雅, 長﨑正朗, 山野嘉久, 松田文彦.
  • Organizer: 第27回日本医療情報学会春季学術大会
• [Presentation] EZH1/2二重阻害剤はHTLV-1関連脊髄症におけるHTLV-1感染細胞の増殖と過剰免疫応答を抑制する (2023)
  • Author(s): 小関昭仁, 新谷奈津美, 山岸誠, 山内淳司, 八木下尚子, 本間大輔, 荒木一司, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症におけるウイルス感染細胞に起因した神経障害機構の解析 (2023)
  • Author(s): 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] HTLV-1感染細胞に起因したHAMの神経障害機構 (2023)
  • Author(s): 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HAMにおけるHTLV-1感染細胞に対するEZH1/2二重阻害剤の増殖抑制効果 (2023)
  • Author(s): 小関昭仁, 新谷奈津美, 山岸誠, 山内淳司, 八木下尚子, 鷹尾直誠, 高橋克典, 國友康夫, 本間大輔, 荒木一司, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 キャリア電話相談の利用状況報告 (2023)
  • Author(s): 堀部恵梨佳, 相良康子, 佐藤知雄, 八木下尚子, 渡邉俊樹, 山野嘉久.
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 感染者のオンライン相談に関する意向調査 (2023)
  • Author(s): 堀部恵梨佳, 相良康子, 佐藤知雄, 八木下尚子, 渡邉俊樹, 山野嘉久.
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] A randomized controlled trial on corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in Japan (HAMLET-P trial). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Organizer: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of quantification method of HTLV-1 proviral load in white blood cells using whole blood. (2022)
  • Author(s): Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Takahashi K, Kunitomo Y, Hasegawa Y, Higashikuse Y, Miyachi K, Yamano Y.
  • Organizer: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態形成機構. (2022)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] HAMの排尿障害における臨床症状評価と治療効果判定の標準化スケールの確立. (2022)
  • Author(s): 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 関連脊髄症(HAM)の神経障害機構の解析. (2022)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第8回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/