脳アミロイド血管症：ペントラキシン３を標的とした新規治療法の開発

• Project/Area Number: 21K07433
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 新堂 晃大 三重大学, 医学系研究科, 教授 (60422820)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松山 裕文 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (80750025)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 脳アミロイド血管症 / アルツハイマー病 / 血液脳関門 / ペントラキシン３ / アストロサイト

Outline of Research at the Start

脳アミロイド血管症（CAA）は頭蓋内の血管壁にアミロイドが蓄積し、様々な脳血管障害の原因となる疾患であり、アルツハイマー病の80-90％に認められる病理変化である。ペントラキシン3(PTX3)は脳内で血液脳関門の保護作用を有する一方、PTX3は補体の調整作用を有することが報告されている。今回、「補体の活性化が脳血管におけるクリアランスシステムへの障害を来たす」という研究仮説に基づき検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

血管内皮の障害マーカーとして臨床上報告されているペントラキシン3（pentraxin 3, PTX3）、脳内においては血管内庇のみならずアストロサイトでの発現を認める。障害マーカーとして報告されるのみでなく、血管内皮保護作用と血管新生抑制作用を有することが明らかになった。アルツハイマー病の患者では、様々な程度の脳アミロイド血管症を高率に合併することが判明している。
脳アミロイド血管症モデルマウス（Tachida Y, Shindo A, et al. J Biol Chem. 2022）を用いて、PTX3の発現を確認した。脳アミロイド血管症モデルでも血管内皮においてPTX3の発現を認め、さらにアストロサイトでも発現を認めている。さらに脳アミロイド血管症モデルに対し慢性脳低灌流負荷を行うことで、出血性病変の増悪を確認している。またPTX3発現細胞の確認を行い、慢性脳低灌流負荷による変化を確認している。
一方、in vitroの系ではラット神経幹細胞やアストロサイト初代培養に対して塩化コバルト(CoCl2)の投与により慢性低酸素ストレスを与え、PTX3発現を確認している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

モデルマウスの繁殖に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

現在、in vivoおよびin vivoの系における研究を同時に行っている。
さらにrecombinant PTX3投与による治療効果を確認していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Association between behavioral and psychological symptoms and cerebral small vessel disease MRI findings in memory clinic patients (2023)
  • Author(s): Shinohara Masaki、Matsuda Kana、Ii Yuichiro、Tabei Ken-ichi、Nakamura Naoko、Hirata Yoshinori、Ishikawa Hidehiro、Matsuyama Hirofumi、Matsuura Keita、Maeda Masayuki、Tomimoto Hidekazu、Shindo Akihiro
  • Journal Title: Frontiers in Aging Neuroscience Volume: 15 Pages: 01-08
  • DOI: 10.3389/fnagi.2023.1143834
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Imaging Characteristics for Predicting Cognitive Impairment in Patients With Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (2022)
  • Author(s): Taniguchi Akira、Shindo Akihiro、Tabei Ken-ichi、Onodera Osamu、Ando Yukio、Urabe Takao、Kimura Kazumi、Kitagawa Kazuo、Miyamoto Yoshihiro、Takegami Misa、Ihara Masafumi、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Tomimoto Hidekazu
  • Journal Title: Frontiers in Aging Neuroscience Volume: 14 Pages: 01-08
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.876437
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between Neurological Deterioration and Blood Pressure/Heart Rate Variability in Patients with Acute Cerebral Infarction (2022)
  • Author(s): Shimada Takaaki、Shindo Akihiro、Imai Hiroshi、Momosaki Ryo、Suzuki Hidenori、Tomimoto Hidekazu
  • Journal Title: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases Volume: 31 Issue: 7 Pages: 106504-106504
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106504
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cerebral Microbleeds With Atrial Fibrillation After Ablation Therapy (2022)
  • Author(s): Hirata Yoshinori、Kato Natsuko、Muraga Kanako、Shindo Akihiro、Nakamura Naoko、Matsuura Keita、Ii Yuichiro、Shiga Mariko、Tabei Ken-ichi、Satoh Masayuki、Fukuma Tomoyuki、Kagawa Yoshihiko、Fujita Satoshi、Kogue Ryota、Umino Maki、Maeda Masayuki、Sakuma Hajime、Dohi Kaoru、Tomimoto Hidekazu
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 16 Pages: 818288-818288
  • DOI: 10.3389/fncel.2022.818288
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research