Identification of the causative gene of hereditary spastic paraplegia
| Project/Area Number |
21K07456
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
|
|---|
| Research Institution | University of Yamanashi |
|---|
Principal Investigator |
瀧山 嘉久 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (00245052)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下園 啓介 山梨大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (10937949)
土屋 舞 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (30722615)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | UBAP1 / knock-in mouse / SPG80 / ZFYVE26 / SPG15 / HPDL / SPG83 / 遺伝性痙性対麻痺 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
遺伝性痙性対麻痺（HSP)は現在分子遺伝子学的にSPG１～SPG83に分類されこのうち70を超える原因遺伝子が同定されている。一見孤発性と思える症例もHSPであることも知られている。我々が行ったJASPACによる本邦HSPの分子疫学的検討では優性遺伝性（ADHSP)の35％と劣性遺伝性（ARHSP)の50％が原因遺伝子未同定である。本研究では、JASPACで集積している原因遺伝子未同定のADHSP家系ARHSP家系・孤発例について、新規原因遺伝子を同定してHSP発症に至る分子病態機序の解明から治療法の開発へ繋げる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
1. 我々は、2019年UBAP1 (Ubiquitin associated protein 1) 遺伝子変異により若年発症型の常染色体優性遺伝性痙性対麻痺 (SPG80) が生じることを、欧米とは独立してはじめて見出した。今回、SPG80の表現型を再現できたはじめてのモデル動物 (UBAP1 knock-in mouse) を作成して論文報告した (J Hum Genet 2022)。UBAP1 knock-in mouseは、出生時は正常であったが、数ヵ月後に進行性の後肢の機能障害を呈することが確認された。歩行障害以外の身体的変化はなく、障害は上位運動ニューロンに限局していた。分子病理学的には、脊髄の神経細胞数の減少とユビキチン化タンパク質やオートファゴソームの蓄積、HSPの最も一般的な発症メカニズムの1つである軸索の変性が観察された。また、Rab5およびRab7陽性エンドソームの分布の変化に加え、その数の増加やサイズの縮小が観察され、Ubap1の変異はエンドソームを介した小胞輸送を阻害している可能性が示唆された。現在、我々は、SPG80の治療法開発に向けて薬剤のスクリーニングを継続している。
2. 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺 (SPG15) について欧米の研究者と臨床・分子遺伝学的共同研究を行い、論文報告した (Brain 2022)。36家系44名の臨床像は、痙縮 (64%)、小脳失調 (64%)、パーキンソニズム (16%)、ジストニア (11%)であり、多くの患者に認知機能障害と神経因性膀胱が見られ進行していた。ZFYVE26遺伝子変異は、hot spotなしに遺伝子全般に渡っていた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
UBAP1 knock-in mouseを用いた薬剤スクリーニングが順調に進み、SPG80の治療候補薬剤Xが見出せている。さらに、候補薬剤Xの投与量 (500mg/kg/day, 1,000mg/kg/day)、投与期間 (投与開始：歩行障害発症前、歩行障害発症後、投与開始から1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間)、安全性についてknock-in mouseの解析数を増やして検討を行っているところである。SPG15について欧米施設との共同研究を行い、その臨床・分子遺伝学的特徴を国際誌にpublishすることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
SPG80の治療候補薬剤Xに関してUBAP1 knock-in mouseを用いて現在検討中であるが、投与量、投与期間と長期投与の効果、安全性などについてさらに検討を進め、drug reposisioningとしてヒトへの臨床治験へと繋げたいと考えている。
|
Report
(2 results)
Research Products
(23 results)
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Chediak-Higashi syndrome presenting as a hereditary spastic paraplegia.2022
Author(s)
Koh K, Tsuchiya M, Ishiura H, Shimazaki H, Nakamura T, Hara H, Suzuyama K, Takahashi M, Tsuji S, Takiyama Y, JASPAC.
-
Journal Title
J Hum Genet
Volume: 67
Issue: 2
Pages: 119-121
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Biallelic variants in HPDL cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia2021
Author(s)
Wiessner M, Suzuki Y, Koh K, Nan H, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y, Baets J, Synofzik M, Schüle R, Horvath R, Houlden H, Bartesaghi L, Lee HJ, Ampatzis K, Pierson TM, Senderek J.
-
Journal Title
Brain
Volume: -
Issue: 5
Pages: 1422-1434
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
