中枢神経損傷部位において神経回路再編に許容的な場を形成する細胞群の役割解明

Research Project

Project/Area Number	21K07459
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52020:Neurology-related
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	糸数隆秀大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (60750015)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	中枢神経損傷 / 脊髄損傷 / 神経可塑性 / グリア細胞
Outline of Research at the Start	中枢神経損傷による神経機能障害に対し、傷ついた神経回路の再構築を促すことで失われた機能を回復させようとする試みは未だ研究途上であり、損傷後の中枢神経組織が神経回路再編成に対して阻害的な環境であることが障害となっている。本研究課題では、中枢神経系の損傷後に、種々の細胞が損傷を契機として増殖・遊走して病変部に集積する現象に着目し、これらの遊走細胞が協働して「神経回路再編成に許容的な場」を形成しており、この現象を促進することで生体の持つ修復機構を最大限に引き出すような新たな治療戦略が提案できると考え、そのメカニズムを明らかにすることを目指して検討を行う。
Outline of Annual Research Achievements	脊髄損傷後の神経回路の修復を促進するような新規治療法の創出のため、脊髄内環境の構築に寄与する新規細胞群および分子メカニズムの同定を目指した研究を行った。まず、脊髄中心管をとりまく上衣細胞に着目した検討に注力し、マウス脊髄圧挫損傷モデルを用いて、脊髄損傷後の上衣細胞の挙動を詳細に解析した。脊髄損傷をきっかけとして上衣細胞は増殖・分化する。この現象を加速することが神経組織の修復を促進するのではないかとの仮説のもと、その分子メカニズム解明を行い、上衣細胞におけるIL-17シグナルが上衣細胞の増殖を負に制御しており、本シグナルを抑制することで炎症病態下での上衣細胞の増殖抑制が解除され、運動機能障害が改善することが示された。次いで、同じく脊髄損傷モデルを用いて、脊髄障害後に脊髄後角の神経根（末梢神経）から中枢神経内に侵入してくるシュワン細胞由来細胞（修復シュワン細胞）に着目した研究を行った。上述の上衣細胞と同様、増殖・遊走した修復シュワン細胞が脊髄損傷後の中枢神経環境を改善し、軸索の保護・再生に有益に働くとの仮説の下、その挙動を詳細に解析し、修復シュワン細胞がCXCR4を発現しており、脊髄損傷後にそのリガンドであるCXCL12の発現が脊髄内で上昇していることを明らかにし、本シグナルが修復シュワン細胞の遊走を促進しており、薬剤により本シグナルを賦活化することで修復シュワン細胞の遊走が加速され、運動機能障害が改善することを示した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 予定通り検証を進め、着目していた２つの細胞種（上衣細胞、修復シュワン細胞）について、何れにおいてもその増殖・遊走に関与する分子メカニズムを明らかにし、着目分子への介入によって神経機能予後が改善することを示しており、想定をやや上回るペースで結果が得られている。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、脊髄障害後の神経機能回復に寄与する新規メカニズムの探索を進める。外傷性脊髄損傷モデルに加え、炎症性脊髄損傷モデルにおいても検証を行い、障害の種類による分子メカニズムの違い等、より重層的な解析を行うことで、本研究課題のコンセプトの普遍性を検証する。