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Exacerbation of demyelination by glia connexin truncated isoform-expressing exosomes and its therapy development

Research Project

Project/Area Number 21K07467
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionInternational University of Health and Welfare

Principal Investigator

Nakamura Yuri  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 准教授 (40822375)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山崎 亮  九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
今村 友裕  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122)
渡邉 充  九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
Maimaitijiang Guzailiayi  国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
真崎 勝久  九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords多発性硬化症 / 脱髄疾患 / アストログリア / エキソソーム / バイオマーカー / コネキシン / 神経炎症 / 二次進行型 / 脱髄 / エクソソーム / 重症化 / ギャップ結合 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / グリア線維性蛋白 / イソフォーム / マイクロRNA / 神経免疫疾患 / グリア / グリア由来エキソソーム
Outline of Research at the Start

多発性硬化症(MS)は最も多い脱髄疾患で根治療法はない。私たちは剖検例でグリアコネキ シン(Cx)の脱髄巣での発現異常が重症度と相関し、MSモデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)で発症時に末梢血でGap junction(GJ)A1-26kD isoformを発現するエキソソームが著増することを見出した。GJA1-26kD isoform発現エキソソームが、脳皮質アストログリア由来でEAEを増悪させると考えた。本研究でアストログリア由来GJA1-26kD isoform発現エキソームが脱髄炎を遠隔性に制御している機序について明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We discovered alterations of connexin 43 (Cx43)-truncated isoforms, which are produced upon stress, in serum exosomes (Ex) from multiple sclerosis (MS) patients. Ex-29k successively increased in relapsing remitting MS (RRMS) at relapse and in remission, and in secondary progressive MS (SPMS). In SPMS, 29k showed a positive correlation with disability scores. Ex-glial fibrillary acidic protein (GFAP) also showed a positive correlation with disability scores in SPMS. We think that Ex-29k and Ex-GFAP are useful markers for SPMS activity, reflecting astroglia inflammation. Serum Ex-29k markedly increased at acute phases in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in wild type mice. Such increase was completely abrogated in astroglia-specific Cx43-inducible conditional knockout mice with attenuated EAE at acute phase. These findings suggest that serum Ex-29k is derived from brain astroglia and confers neuroinflammation. Serum Ex-29k is suggested to be a novel biomarker for SPMS.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MSでは多くの疾患修飾薬が臨床応用され、再発はよく抑えられるようになったが、慢性進行期の重症化を抑制する有効な手段が乏しく、二次進行期を早期に発見できる液バイオマーカーは確立していない。本研究はMS二次進行期に関連した全く新しい炎症性バイオマーカーを発見した意義の大きいものである。血清Ex中のCx43-truncated isoformは、神経炎症の急性期には脳アストログリア由来で、Ex-29kの増加は神経炎症の重症化に寄与していると考えられる。したがって、Ex-29kは病態に関与したバイオマーカーである点で意義が大きい。今後、これらを標的とした二次進行期の治療の道が開かれることが期待できる。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Anti-LGI4 antibody is a novel juxtaparanodal autoantibody for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy2023

    • Author(s)
      Zhang X, Kira J, Ogata H, Imamura T, Mitsuishi M, Fujii T, Kobayashi M, Kitagawa K, Namihira Y, Ohya Y, Maimaitijiang G, Yamasaki R, Fukata Y, Fukata M, Isobe N, Nakamura Y.
    • Journal Title

      Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation

      Volume: 10(2) Issue: 2 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1212/nxi.0000000000200081

    • Related Report
      2023 Annual Research Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HLA genotype-clinical phenotype correlations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders based on Japan MS/NMOSD Biobank data2021

    • Author(s)
      Watanabe M. Nakamura Y. Sato S. Niino M. Fukaura H. Tanaka M. Ochi H. et al
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 607-607

    • DOI

      10.1038/s41598-020-79833-7

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Serum glial fibrillary acidic protein is useful to predict multiple sclerosis disability progression2023

    • Author(s)
      Jun-ichi Kira, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura, Ayako Sakoda, Yoshie Yamato, Yuki Yanagihara, Yasutaka Iwanaga, Ken-ichiro Yamashita, Akira Yokote, Keiko Haro, Shozo Tobimatsu, Xu Zhang, Tomohiro Imamura
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Exosome GJA1-29k is a blood marker for progressive multiple sclerosis reflecting glial inflammation2023

    • Author(s)
      Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Mitsuru Watanabe, Satoshi Nagata, Ezgi Ozdemir, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura, Yuri Nakamura
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] IgG2 autoantibody relates to IVIg response and onion bulb formation in LGI4+ autoimmune nodopathy2023

    • Author(s)
      Xu Zhang, Jun-ichi Kira, Akira Yokote, Ayako Sakoda, Takayasu Mishima, Yoshio Tsuboi, Ryota Sato, Takashi Kanda, Hidenori Ogata, Noriko Isobe, Masaki Kobayashi, Kazuo Kitagawa, Yukihiro Namihira, Yusuke Ohya, Yuko Fukata, Masaki Fukata, Tomohiro Imamura, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] グリアコネキシン低分子量イソフォーム発現エクソソームによる多発性硬化症の増悪機序2022

    • Author(s)
      中村優理, グザリアイ・ママティジャン, 今村友裕, 柳原由記, 岩永育貴, 山下謙一郎, 張旭, 吉良潤一
    • Organizer
      第12回国際医療福祉大学学会学術大会
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      2022 Research-status Report
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    • Author(s)
      中村優理, 迫田礼子, 柳原由記, 岩永育貴, 山下謙一郎, 飛松省三, 吉良潤一
    • Organizer
      第235回日本神経学会九州地方会
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      2022 Research-status Report
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    • Author(s)
      グザリアイ・ママティジャン, 中村優理, 渡邉充, 迫田礼子, 今村友裕, 張旭, 磯部紀子, 吉良潤一
    • Organizer
      第34回日本神経免疫学会学術集会
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  • [Presentation] Foot-dorsiflexion power on the dominant hand side is useful to predict multiple sclerosis disability2022

    • Author(s)
      Jun-ichi Kira, Ayako Sakoda, Yoshie Yamato, Yuki Yanagihara, Ban-yu Saitoh, Yasutaka Iwanaga, Kenichiro Yamashita, Guzailiayi Maimaitijiang, Tomohiro Imamura, Xu Zhang, Shozo Tobimatsu, Yuri Nakamura
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Exosomal GJA1-29k translational isoform is a novel blood biomarker for neuroinflammation in neuromyelitis optica.2022

    • Author(s)
      Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Yuri Nakamura, Mitsuru Watanabe, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Satoshi Nagata, Hiroo Yamaguchi, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] SARS-CoV-2ワクチン接種後に再発した視神経脊髄炎関連疾患の一例2022

    • Author(s)
      中村優理、迫田礼子、柳原由記、岩永育貴、山下謙一郎、飛松省三、吉良潤一
    • Organizer
      第235回日本神経学会九州地方会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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