| Project/Area Number |
21K07483
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
高宮 考悟 宮崎大学, 医学部, 教授 (40283767)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
緑川 良介 宮崎大学, 医学部, 助教 (20470320)
蔦島 譲治 宮崎大学, 医学部, 研究員 (20771257)
内田 琢 宮崎大学, 医学部, 助教 (60464137)
若園 佳彦 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90377755)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | シナプス可塑性 / 糖鎖修飾 / グルタミン酸受容体 / 高次脳機能 / 精神疾患 / 糖鎖 / AMPA / N型糖鎖修飾 / 学習・記憶 |
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| Outline of Research at the Start |
AMPA型グルタミン酸受容体は脳において主たる興奮性神経伝達を担い、ほとんどの神経機能に関与しているだけでなく、記憶や学習といった高次脳神経機能においても中心的な役割を果たしている。今回の私たちの研究においてこのAMPA型グルタミン酸受容体のタンパク質修飾が脳高次機能にどのように関与しているかを明らかとすることを目的とする。特にAMPA型グルタミン酸受容体の細胞外における糖鎖修飾に着目し、その神経伝達に与える影響と、脳高次機能における役割の詳細を明らかとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
AMPA 型グルタミン酸受容体(AMPA-R)の細胞外N型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質のN型糖鎖修飾によるチャンネル機能の調節を介した神経伝達とシナプ ス可塑性への制御機構を研究してきた。これまでに、AMPA-Rのうち4つのサブユニットはそれぞれ4-6ヶ所のN型糖鎖修飾部位を持つが、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)だけは、その約半数がN型糖鎖修飾を受けないこと、GluA1 N401は、他の部位と異なり発達段階で異なった糖鎖修飾率で、 それによるチャンネル活性の違いを有し、脂質ラフトに捕捉されることにより神経活動依存的に新たな神経伝達効率を示すユニークなシナプスを形成することが わかった。以上の研究結果からAMPA-RのN型糖鎖修飾の有無が生理的条件下においてシナプス可塑性を直接調節し、さらに脳高次機能を制御する仮説が生まれ、 シナプス可塑性の未知の制御機構であることが示唆された。さらにin vivoでGluA1 N401の糖鎖修飾を阻害するGluA1 N401Qノックインマウスを作成し、その行動 学的解析で脳高次機能やうつ病に対するAMPA-Rの糖鎖修飾の重要性が明らかとなってきた。
本研究においてこれまでに、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)部位にアミノ酸変異を加えN型糖鎖修飾が起こらなくしたノックインマ ウスを作成し、その解析を中心として研究を進めてきた。その結果ノックインマウスでもin vitroの実験で得られた結果と同様の現象が確認された。さらに行動 実験において、海馬を主とする記憶・学習能の障害がみとめられた。また一連の行動解析(テストバッテリー)をおこなうことにより、うつ病、統合失調症への AMPA-RのN型糖鎖修飾の関与が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、論文発表のために必要なデータの収集をほぼ終えることができた。今後若干の追加実験が必要になってくるかもしれない。
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| Strategy for Future Research Activity |
AMPA型グルタミン酸受容体のN型糖鎖修飾による神経機能解析実験は、本研究申請でほぼ完了したと考えている。今後、論文作成と補足的データ収集の収集を行う。
これまでに、本研究の派生として分かったあらたな研究結果として、糖鎖修飾されていないGluA1がシナプス可塑性において時間的、空間的にどのように働いているかを論文発表した。また、糖鎖修飾されていないGluA1が細胞膜における脂質ラフトにおいてガングリオシド、アミロイドβと複合体を形成して認知症初期における記憶障害のメカニズムに関与する可能性を論文として示した。
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