Study of REM-sleep modulating neuropeptides by analyzing human cerebrospinal fluid
| Project/Area Number |
21K07538
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
木村 昌由美 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (40216859)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神林 崇 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (50323150)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | レム睡眠 / オレキシン / メラニン凝集ホルモン / コルチコトロピン放出ホルモン / ニューロテンシン / QRFP / 神経ペプチド / ヒト脳脊髄液 |
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| Outline of Research at the Start |
レム睡眠は新生児期に最も多く、加齢とともに減少することから、脳発達への関与や加齢に伴う認知能力の低下との関係が指摘されている。レム睡眠が少ない人は認知症になる確率が高く、寿命も短いことから、明らかにレム睡眠は我々の健康な生存に重要であり、それを増強する操作は有効と考えられる。本研究ではレム睡眠を増やす物質としてMCHとCRHをヒトの脳脊髄液で測定する。レム睡眠を抑制するペプチドであるオレキシンやニューロテンシンとの相関等も検討し、将来的にはレム睡眠を増やす戦略を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経ペプチドによる睡眠－覚醒調節メカニズムにおいて、現状では覚醒系（レム睡眠の抑制系）に働きかけるオレキシン研究が主流を占める。その一方で、筑波大の林らのグループは、レム睡眠およびノンレム睡眠両方の調整に関わる脳幹部に位置する神経細胞はニューロテンシンを神経伝達物質としており、レム睡眠を抑制してノンレム睡眠を増やす作用があることを提示している。ニューロテンシンはオレキシンの実行系の１つとしても考えられており、その動態は非常に興味深い。また、ノンレム睡眠の実行系は視床下部の腹側外側視索前野とされており、ガラニンの他に抑制性神経伝達物質のGABAを持つことが知られている。レム睡眠促進系としては、視床下部オレキシン神経の近傍にあり、投射先も類似しているメラニン凝集ホルモン(MCH) と視床下部室傍核、大脳辺縁系扁桃体、および中脳青斑核に産生細胞を有するコルチコトロピン放出ホルモン(CRH)が知られている。オレキシンとMCHのダブルノックアウトマウスでは、レム睡眠が著明に増加することが報告されている。視床下部室傍核に存在するCRH神経は、下垂体前葉にCRHを分泌してストレス反応を誘起する一方、辺縁系のCRH神経はレム睡眠を増やす作用がある。これらのレム・ノンレム睡眠に関係する神経ペプチドは、遺伝子操作マウスの動物実験でその作用が明らかにされているが、睡眠障害を患うヒトの脳内でどのような動態を示すかは知られていない。
レム睡眠の調節に深く関与するMCH・CRH神経の活動の指標としてヒト髄液中のMCHとCRHを測定することは、レム睡眠の生理学的な役割を解明するために非常に重要と考えられる。また同一の検体で、オレキシンとニューロテンシン、さらには新たに過眠と関係している可能性の高いQ神経由来のQRFPも測定して、神経ペプチドによる睡眠－覚醒調節の機序を検討することを本研究の目的とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オレキシン：0.1ml、ニューロテンシン: 0.1ml、MCH: 0.25ml, とCRH: 0.1ml の検体量にてそれぞれ髄液中での測定が可能であることを確認した。それぞれの測定値は、オレキシン(40-400pg/ml)、ニューロテンシン(2-11pg/ml)、MCH(10-130pg/ml), とCRH(10-220pg/ml)であった。
新たに追加された92名の認知症の患者のデータでは[アルツハイマー型認知症（AD） 59例、 レビー小体型認知症(DLB) 18例、 その他 18例)、ニューロテンシンはオレキシンと正の相関が認められるが(r = 0.293、 p = 0.008)、MCHとCRHでは相関は認められなかった。男女別では男性での相関がより強かった(r = 0.47、 p = 0.004)。各認知症の疾患で分けてみると、サンプルサイズが大きいADのみで、同様な相関が検出された(r = 0.33、 p = 0.02)。50才代から90才代までが含まれる認知症患者群において、オレキシン、ニューロテンシン、CRHでは年齢による変化を認めないが、MCHでは正の相関を認めている(r = 0.49、 p < 0.001)。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の検討では、オレキシン量とニューロテンシン量に相関の傾向がみられた。これにより、ニューロテンシンはオレキシン系と共に働いて、レム睡眠を抑制する効果をもたらすと考えられた。
ニューロテンシンのノンレム睡眠を増やす作用とオレキシン系の関係については今後の注意深く検討を重ねる必要である。
またレム睡眠促進系と考えられるMCHとCRHでは相関が弱いことから、協同して働いている可能性は高くはないと考えられる。
今後は最近見つかった冬眠や睡眠を促進する新規のペプチドであるQRFPにも対象を拡げて、検討を重ねて行きたいと考えている。
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Report
(3 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] 朝に起きられない中高生「若年性起床困難症」への対処法：起立性調節障害と睡眠相後退症候群の異同について2022
Author(s)
神林崇, 千葉滋,入鹿山容子, 石戸秀明, 森田恵美, 根本剛, 近藤英明, 小川靖裕, 乳原彩香, 福住昌司, 木村昌由美
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Journal Title
不眠研究会2022
Volume: 1
Pages: 31-35
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[Journal Article] 中枢性と症候性過眠症-症候性ナルコレプシーと過眠症をきたす疾患について2021
Author(s)
神林 崇, 今西 彩, 大森 佑貴, 富永 杜絵, 千葉 滋, 吉沢 和久, 入鹿山 容子, 小野 太輔, 筒井 幸, 石戸 秀明, 韓 庫銀, 木村 昌由美, 近藤 英明
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Journal Title
精神神経学雑誌
Volume: 123
Pages: 405-416
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Peer Reviewed
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[Presentation] 中枢性過眠症update 長時間睡眠を伴う特発性過眠症ヘアリピプラゾールを用いた新たな治療2022
Author(s)
今西 彩, 神林 崇, 大森 佑貴, 千葉 滋, 石戸 秀明, 小川 靖裕, 根本 剛, 近藤 英明, 入鹿山 容子, 福住 昌司, 木村 昌由美
Organizer
日本睡眠学会第47回定期学術集会
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Invited
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[Presentation] Relationships among sleep regulatory neuro-peptides in cerebrospinal fluid of patients with hypersomnia2022
Author(s)
S Miyazaki, K Yoshizawa, T Kodama, H Ishido, A Imanishi, M Kashiwagi, T Sasajima, S Shimizu, S Chiba, G Han, S Fukusumi, H Kondo, Y Hayashi, T Kanbayashi, M Kimura
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Sleep Europe 2022
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[Presentation] ノンレム睡眠とレム睡眠の調節機構としてのオレキシンとニューロテンシン 髄液中のオレキシン、ニューロテンシン、MCH、CRHの測定2021
Author(s)
宮崎 慎一, 吉沢 和久, 児玉 亨, 石戸 秀明, 今西 彩, 柏木 光昭, 笹島 寿郎, 清水 聰一郎, 木村 昌由美, 千葉 滋, 近藤 英明, 林 悠, 神林 崇
Organizer
日本睡眠学会第46回定期学術集会
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[Presentation] Exploring the function of orexin and neurotensin as NREM and REM sleep modulators by the measurement of neuropeptides in the cerebral spinal fluid of hypersomnolence patients2021
Author(s)
Shinichi Miyazaki, Kazuhisa Yoshizawa, Tohru Kodama, Hideaki Ishido, Aya Imanishi, Mitsuaki Kashiwagi, Toshio Sasazima, Souichirou Shimizu, Sigeru Chiba, Hideaki Kondo, Yu Hayashi, Takashi Kanbayashi, Mayumi Kimura
Organizer
Society for Neuroscience 2021
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