光感受性物質による放射線増強効果を用いた悪性脳腫瘍に対する新規治療の開発
| Project/Area Number |
21K07606
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三島 眞代 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (40897683)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 一彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00282640)
深田 淳一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50338159)
小池 直義 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (60464913)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | グリオーマ / 5-アミノレブリン酸 / 放射線 / 悪性グリオーマ / 放射線増感作用 |
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| Outline of Research at the Start |
悪性脳腫瘍の中でも膠芽腫は最も治療困難かつ予後不良な悪性腫瘍で放射線治療が腫瘍の長期制御において重要な役割を担う。しかし高い放射線抵抗性により未だ治療成績は不十分であり放射線抵抗性の解除を目指す新規治療が望まれる。光感受性物質である5-アミノレブリン酸は膠芽腫摘出術時に用いる診断用既存薬であり腫瘍特異的に高い集積能を有する。申請者らはヒト膠芽腫細胞株の放射線感受性解析において5-ALAが放射線増感効果を有することを見出した。本研究は既存薬再開発として脳腫瘍細胞における5-ALAの放射線増感剤としての薬効を証明しその増感機序及び腫瘍増殖抑制機序を解明することにより新規治療法の開発を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性グリオーマの摘出の際に臨床で使用されている光感受性物質：5-アミノレブリン酸(5-ALA)は、その安全性、中枢移行性、腫瘍集積性がすでに確立されている。本研究では5-ALAが放射線増感剤となりうるかを検討し、その機序を検討した。その結果、5-ALAと照射併用によりヒト悪性グリオーマ細胞株に対し細胞死が誘導され、その細胞死にはオートファジーが関与することが示唆された。
ヒト悪性グリオーマ株にオートファジー阻害薬であるクロロキンを添加し5-ALAの放射線増感に対する影響をWestern Blot法で検討した。オートファジーに重要なシグナル分子であるLC3-I, LC3-IIの発現を、5-ALA単独、照射単独、5-ALAと照射の併用間で検討した。照射後24時間、48時間後ではLC3-I, LC3-IIの発現に有意な違いがみられなかったが、96時間、120時間後ではLC3-IIの発現がLC3-Iに比較し増加した。またコロニー形成能を検討したところ、クロロキンを添加することで5-ALAの放射線増感効果がクロロキン無添加より高いことが確認された。以上の結果より、ヒト悪性グリオーマ細胞において5-ALA併用照射後に誘導される細胞死の一部はオートファジーの経路が関与する可能性が示唆された。現在、BALB/c nu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ株の細胞を移植する腫瘍モデルを作成し、無治療群、放射線治療単独群、5-ALA投与単独群、5-ALA併用放射線治療群の４群間で腫瘍増大速度を計測しており、形成された皮下腫瘍組織を用いてオートファジーの関与を検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
2021年よりの新型コロナ感染症拡大による影響でBALB/c nu/nu雌マウスの入手、及び動物実験施設への入室制限などによる実験の遅れが今年度も影響し、6週齢のBALB/c nu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ細胞株を移植する腫瘍モデル作成が遅れた。このことより腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋切片の作成、免疫組織化学的に細胞増殖能、血管新生能、オートファジー経路による細胞死の関与を検討する実験が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
6週齢のBALB/c nu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ細胞株を移植し、腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋切片の作成、免疫組織化学的に細胞増殖能、血管新生能を、更にタンパク抽出から5-ALAと放射線照射による細胞死がアポトーシス、オートファジーが関与しているかをWestern blot法により検討を行う。更に5-ALAの放射線増感作用のメカニズムをマイクロアレイ法により解析する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(26 results)
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[Journal Article] 全身性エリテマトーデス, 関節リウマチ, 間質性肺炎に対してミコフェノール酸モフェチル内服中に発症した頭蓋内リンパ球増殖性疾患の1例2022
Author(s)
土屋 亮輔, 三島 一彦, 佐々木 惇, 本間 琢, 水野 玲奈, 内田 栄太, 白畑 充章, 鈴木 智成, 安達 淳一, 西川 亮
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Journal Title
脳神経外科ジャーナル
Volume: 31(1)
Pages: 42-49
NAID
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[Journal Article] Metformin with Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma: Results of Phase I Study and a Brief Review of Relevant Studies2022
Author(s)
Ohno M, Kitanaka C, Miyakita Y, Tanaka S, Sonoda Y, Mishima K, Ishikawa E, Takahashi M, Yanagisawa S, Ohashi K, Nagane M, Narita Y.
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Journal Title
Cancers
Volume: 14
Issue: 17
Pages: 4222-4234
DOI
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[Journal Article] Phase I/II study of tirabrutinib, a second-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma2021
Author(s)
Narita Y, Nagane M, Mishima K, Terui Y, Arakawa Y, Yonezawa H, Asai K, Fukuhara N, Sugiyama K, Shinojima N, Kitagawa J, Aoi A, Nishikawa R.
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Journal Title
Neuro Oncol
Volume: 23
Issue: 1
Pages: 122-133
DOI
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Narita Y, Muragaki Y, Kagawa N, Asai K, Nagane M, Matsuda M, Ueki K, Kuroda J, Date I, Kobayashi H, Kumabe T, Beppu T, Kanamori M, Kasai S, Nishimura Y, Xiong H, Ocampo C, Yamada M, Mishima K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 12
Issue: 12
Pages: 5020-5033
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