mGluR1を標的とするα線Radio-theranosticsシステムの確立

• Project/Area Number: 21K07659
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (30623558)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 胡 寛 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員 (00827678) ; 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員 (70623726) ; 破入 正行 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80435552) ; 張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 部長 (80443076)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 代謝型グルタミン酸受容体1型 / Radio-theranostics / PET診断薬 / α線治療薬 / mGluR1 / PET診断 / TRT治療

Outline of Research at the Start

本研究は、癌蛋白質“mGluR1”を標的に、がん種横断的なRadio-theranosticsシステムを確立することを目的とする。診断においてmGluR1を標的とする18F-FITM PET診断法を確立し、治療に適する症例を選別する。治療においては、PETで選定したがん症例に対して、211At-AITMによる治療を行う。また、担癌モデルに対して211At-AITM治療量での体内放射能動態実験を実施し、18F-FITMと211At-AITMの体内動態の類似性を評価し、Radio-theranosticsシステムの構築と最適化により、臨床実用化への展開を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

多くのがん種に異常発現する癌蛋白質“代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）を標的に、同一低分子化合物の骨格を持ちながら、異なる放射性核種で標識した放射性薬剤18F-FITMと211At-AITMを開発した。今回の研究では、PET診断薬18F-FITMをα線治療薬211At-AITMとセットにし、ヒトメラノーマ、乳がん、大腸がん等を対象とするがん種横断的なα線Radio-theranosticsシステムを確立することを目的とする。
R5年度には、mGluR1陽性のメラノーマ担癌マウスに対して、18F-FITMと211At-AITMの体内動態の類似性を評価した。その結果、18F-FITMはmGluR1陽性の標的腫瘍だけではなく、脳内でも高い放射能の取り込みを示した。このことは、18F-FITMにより標的腫瘍及び他の器官に対する検出選択性の減少をもたらす可能性がある。このため、18F-FITMがmGluR1陽性がんの検出に役立つと考えられるが、腫瘍内のmGluR1発現を定量化したPET画像から211At-AITMの安全性と治療効果の判別に、過小評価をするリスクがある。この欠点を克服するために、診断用11C-IITM2と治療用211At-AITM2という2つの新しい化合物をそれぞれ合成し、特性を評価した。その結果、mGluR1陽性の担癌マウスを用いた11C-IITM2 PETが腫瘍を明瞭に描出した。また、11C-IITM2は18F-FITMと比較して、投与後60分で脳内の放射能集積が26.42％まで抑え、標的腫瘍部位に3.69倍の高い放射能集積を保持した。更に、211At-AITM2を同様の担癌マウスに投与すると、顕著な抗腫瘍効果が認められた。これらの結果から、11C-IITM2と211At-AITM2が新しいラジオセラノスティクス薬剤として極めて有望であることは示された。

Research Products

• [Journal Article] Preclinical Evaluation of Novel Positron Emission Tomography (PET) Probes for Imaging Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) (2024)
  • Author(s): Chen Zhen、Chen Jiahui、Mori Wakana、Yi Yongjia、Rong Jian、Li Yinlong、Leon Erick R. Calderon、Shao Tuo、Song Zhendong、Yamasaki Tomoteru、Ishii Hideki、Zhang Yiding、Kokufuta Tomomi、Hu Kuan、Xie Lin、Josephson Lee、Van Richard、Shao Yihan、Factor Stewart、Zhang Ming-Rong、Liang Steven H.
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 67 Issue: 4 Pages: 2559-2569
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01687
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of Novel 11C-Labeled Selective Orexin-2 Receptor Radioligands for Positron Emission Tomography Imaging (2023)
  • Author(s): Rong Jian、Yamasaki Tomoteru、Li Yinlong、Kumata Katsushi、Zhao Chunyu、Haider Ahmed、Chen Jiahui、Xiao Zhiwei、Fujinaga Masayuki、Hu Kuan、Mori Wakana、Zhang Yiding、Xie Lin、Zhou Xin、Collier Thomas L.、Zhang Ming-Rong、Liang Steven
  • Journal Title: ACS Medicinal Chemistry Letters Volume: 14 Issue: 10 Pages: 1419-1426
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00320
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Glutaminase-1 Inhibitor [11C-carbony]BPTES: Synthesis and Positron Emission Tomography Study in Mice (2023)
  • Author(s): Zhang Yiding、Kumata Katsushi、Xie Lin、Kurihara Yusuke、Ogawa Masanao、Kokufuta Tomomi、Nengaki Nobuki、Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: Pharmaceuticals Volume: 16 Issue: 7 Pages: 963-963
  • DOI: 10.3390/ph16070963
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Linear Peptide-Based PET Tracers for Imaging PD-L1 in Tumors (2023)
  • Author(s): Zhang Lulu、Zhang Siqi、Wu Jiang、Wang Yanrong、Wu Yuxuan、Sun Xiaona、Wang Xingkai、Shen Jieting、Xie Lin、Zhang Yiding、Zhang Hailong、Hu Kuan、Wang Feng、Wang Rui、Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: Molecular Pharmaceutics Volume: 20 Issue: 8 Pages: 4256-4267
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00382
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A 211At-labelled mGluR1 inhibitor induces cancer senescence to elicit long-lasting anti-tumor efficacy (2023)
  • Author(s): Xie Lin、Zhang Lulu、Hu Kuan、Hanyu Masayuki、Zhang Yiding、Fujinaga Masayuki、Minegishi Katsuyuki、Ohkubo Takayuki、Nagatsu Kotaro、Jiang Cuiping、Shimokawa Takashi、Ashisuke Kazuma、Okonogi Noriyuki、Yamada Shigeru、Wang Feng、Wang Rui、Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: Cell Reports Medicine Volume: 4 Issue: 4 Pages: 100960-100960
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.100960
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PEIGel: A biocompatible and injectable scaffold with innate immune adjuvanticity for synergized local immunotherapy (2022)
  • Author(s): Xiao Zeyu、Wang Duo、Wang Chan、Chen Zerong、Huang Cuiqing、Yang Yuan、Xie Lin、Zhang Lulu、Xu Lingling、Zhang Ming-Rong、Hu Kuan、Li Zhou、Luo Liangping
  • Journal Title: Materials Today Bio Volume: 15 Pages: 100297-100297
  • DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100297
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Whole-body PET tracking of a D-dodecapeptide and its radiotheranostic potential for PD-L1 overexpressing tumors (2022)
  • Author(s): Hu Kuan, Wu Wenyu, Xie Lin, Geng Hao, Zhang Yiding, Hanyu Masayuki, Zhang Lulu, Liu Yinghuan, Nagatsu Kotaro, Suzuki Hisashi, Guo Jialin, Wu Yundong, Li Zigang, Wang Feng, Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: Acta Pharmaceutica Sinica B Volume: 12 Issue: 3 Pages: 1363-1376
  • DOI: 10.1016/j.apsb.2021.09.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Off-tumor IDO1 target engagements determine the cancer-immune set point and predict the immunotherapeutic efficacy (2021)
  • Author(s): Xie Lin, Hu Kuan, Duo Yanhong, Shimokawa Takashi, Kumata Katsushi, Zhang Yiding, Jiang Cuiping, Zhang Lulu, Nengaki Nobuki, Wakizaka Hidekatsu, Cao Yihai, Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 9 Issue: 6 Pages: e002616-e002616
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002616
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ²¹¹At-Labeled Polymer Nanoparticles for Targeted Radionuclide Therapy of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor (GIPR)-Overexpressed Cancer (2021)
  • Author(s): Shi Xiumin、Li Qing、Zhang Lulu、Hanyu Masayuki、Xie Lin、Hu Kuan、Nagatsu Kotaro、Zhang Chuan、Wu Zhengcan、Wang Feng、Zhang Ming-Rong、Yang Kai、Zhu Ran
  • Journal Title: Bioconjugate Chemistry Volume: 32 Issue: 8 Pages: 1763-1772
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00263
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel Reversible-Binding PET Ligands for Imaging Monoacylglycerol Lipase Based on the Piperazinyl Azetidine Scaffold (2021)
  • Author(s): Rong Jian, Mori Wakana, Xia Xiaotian, Zhang Ming-Rong, Liang Steven
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 64 Issue: 19 Pages: 14283-14298
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00747
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a Stable Peptide-Based PET Tracer for Detecting CD133-Expressing Cancer Cells (2021)
  • Author(s): Hu Kuan、Ma Xiaohui、Xie Lin、Zhang Yiding、Hanyu Masayuki、Obata Honoka、Zhang Lulu、Nagatsu Kotaro、Suzuki Hisashi、Shi Rui、Wang Weizhi、Zhang Ming-Rong
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 7 Issue: 1 Pages: 334-341
  • DOI: 10.1021/acsomega.1c04711
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeted alpha Therapy with 211At-AITM for mGluR1 positive human cancers (2024)
  • Author(s): Xie Lin, Hanyu Masayuki, Yiding Zhang, Lulu Zhang, Fujinaga Masayuki, Minegishi Katsuyuki, Takayuki Ohkubo, Nagatsu Kotaro, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: The 11th Takeda Science Foundation Symposium on PhamaSciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel Theranostic Radiopharmaceuticals Targeting Metabotropic Glutamate Receptor 1 for Precision Medicine in Oncology (2024)
  • Author(s): Xie Lin
  • Organizer: International Conference on Interdisciplinary Life Sciences 2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] mGluR1陽性ヒト癌に対する211At-AITMによる標的アイソトープ治療の検証 (2023)
  • Author(s): 謝琳, 破入正行, 張一鼎, 藤永雅之, 峯岸克行, 大久保崇之, 永津弘太郎, 下川卓志, 足助一真, 張明栄
  • Organizer: 第63回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 211At-AITM RPT: a tumor agnostic therapeutic strategy for mGluR1 positive human cancers (2023)
  • Author(s): ie Lin, Hanyu Masayuki, Yiding Zhang, Lulu Zhang, Fujinaga Masayuki, Minegishi Katsuyuki, Takayuki Ohkubo, Nagatsu Kotaro, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: SNMMI2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌蛋白質mGluR1に基づくラジオセラノスティクス薬剤の開発 (2022)
  • Author(s): 謝 琳, 破入 正行, 藤永 雅之, 張 一鼎, 張 露露, 森 若菜, Hu Kuan, 峯岸 克行, 永津 弘太郎, 張 明栄
  • Organizer: 第62回日本核医学会学術総会
• [Presentation] TRT薬剤211At-AITM誘導体の合成と評価 (2022)
  • Author(s): 破入 正行, 謝 琳, 張 一鼎, 峯岸 克行, 門間 あゆみ, Hu Kuan, 藤永 雅之, 永津 弘太郎, 石岡 典子, 張 明栄
  • Organizer: 第62回日本核医学会学術総会
• [Presentation] Theranostics of melanoma targeting metabotropic glutamate receptor 1 with a novel small-molecular radiopharmaceutical pair (2022)
  • Author(s): Xie Lin, Hanyu Masayuki, Fujinaga Masayuki, Lulu Zhang, Yiding Zhang, Mori Wakana, Hu Kuan, Minegishi Katsuyuki, Nagatsu Kotaro, Kawamura Kazunori, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: SNMMI2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis and evaluation of At-211 labeled TRT-radiopharmaceuticals (At-AITM) for melanoma with overexpressed metabotropic glutamate receptor 1. (2022)
  • Author(s): Hanyu Masayuki, Xie Lin, Yiding Zhang, Minegishi Katsuyuki, Kadoma Ayumi, Hu Kuan, Fujinaga Masayuki, Nagatsu Kotaro, Ishioka Noriko, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: 13th congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of metabotropic glutamate receptor 1-targeted radiopharmaceuticals for theranostics of melanoma (2022)
  • Author(s): Xie Lin, Hanyu Masayuki, Fujinaga Masayuki, Lulu Zhang, Yiding Zhang, Mori Wakana, Hu Kuan, Minegishi Katsuyuki, Nagatsu Kotaro, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: 13th congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 11C-L-1MTrp-PETによるメラノーマ免疫化学療法における免疫応答判定 (2021)
  • Author(s): 謝 琳, Hu Kuan, 熊田 勝志, 脇坂 秀克, 張 一鼎, 念垣 信樹, 下川 卓志, 張 明栄
  • Organizer: 第61回日本核医学会学術総会
• [Presentation] TRT薬剤「211At-AITM」合成法の改良 (2021)
  • Author(s): 破入 正行, 峯岸 克行, 門間 あゆみ, 謝 琳, Hu Kuan, 張 一鼎, 藤永 雅之, 永津 弘太郎, 張 明栄
  • Organizer: 第61回日本核医学会学術総会
• [Presentation] Imaging urokinase plasminogen activator with a cyclic peptide-based PET tracer (2021)
  • Author(s): Hu Kuan, Xie Lin, Yiding Zhang, Hanyu Masayuki, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: 第61回日本核医学会学術総会
• [Presentation] PET imaging of PD-L1 overexpressing tumors with a 68Ga labeled D-dodecapeptide (2021)
  • Author(s): Hu Kuan, Xie Lin, Hanyu Masayuki, Yiding Zhang, Zhang Ming-Rong
  • Organizer: eSRS, Society of Radiopharmaceutical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] ISACJ 2023でExcellent Research Awardを受賞しました
  • URL: https://www.qst.go.jp/site/qms/news240219-1.html
• [Remarks] 第11回武田科学振興財団薬科学シンポジウムでExcellent Poster Awardを受賞
  • URL: https://www.qst.go.jp/site/qms/news240219-2.html
• [Remarks] α線標的アイソトープ治療薬の新たな抗がん作用を発見
  • URL: https://www.qst.go.jp/site/press/20230403.html
• [Remarks] 免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をPET画像診断で予測する技術を開発
  • URL: https://www.qst.go.jp/site/press/20210621.html