| Project/Area Number |
21K07661
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
北條 秀博 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60638774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
影山 俊一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60644979)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 1細胞解析 / 食道癌 / 放射線治療 / PD-L1 / マクロファージ / 免疫応答 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
食道癌細胞株を用いた研究の結果、放射線照射後に最も活性化される生体内pathwayとしてSTING, Type Iインターフェロンを起点とする免疫応答が非常に強く活性化されることを明らかにした。しかし、腫瘍組織内で生じる免疫応答については、腫瘍の微小環境を含めて総合的・網羅的に解析をすることが重要である。網羅的に遺伝子発現を解析できる画期的な手法である1細胞解析を用いて、放射線治療中の腫瘍組織内で生じる変化を細胞レベル、遺伝子レベルで明らかにし、放射線治療と免疫療法の相互作用や制御機構を明らかにすることで、至適な併用の基礎データとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではこれまでに得られた計5例の放射線治療対象の食道扁平上皮癌患者から採取した治療前（3例）、治療中～治療後7日以内（4例）、治療後1か月後（2例）の組織検体を用いたSingle cell RNA sequencing Dataに加え、新たに1例から治療前、治療中、治療後７日、治療後１か月のタイムコース検体を追加し、放射線治療中から治療後にかけて腫瘍内で生じる免疫応答を解析した。興味深いことに治療中にはMyeloid cellが優位な免疫環境が構築されており、これは放射線感受性が高いリンパ球が減少し、感受性が低いMyeloid cellが増加することに起因することが原因と考察された。また、我々は放射線治療中から治療直後にかけてMyeloid cellの中にPD-L1, SIRPA, IDO1が強発現する細胞が誘導されていることを確認した。我々はさらに術前化学放射線治療後手術を行った食道扁平上皮癌患者の切除組織を用いて、多重面積染色PhenoCyclerと空間トランスクリプトーム解析VISIUMを行い、scRNA seqで見出した細胞の局在とその機能について考察した。興味深いことに、PD-L1, SIRPA, IDO1強陽性のMyeloid cellは放射線治療後遺残した腫瘍細胞内に局在しており、免疫回避、腫瘍生存に関与していることが示唆される結果であった。さらに我々はMyeloid cell以外にリンパ球分画の動態の解析を進めている。リンパ球分画は治療直後から強く活性化されており、これらを詳細に解析することで放射線治療に併用する免疫治療の最適化モデルを作成していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度科研費、今年度科研費を合わせ、合計６例、１５検体で治療前（4例）、治療中～治療後7日以内（6例）、治療後1か月後（3例）の組織検体を用いたSingle cell RNA sequencing Dataを得ている。科研費研究として施行可能な十分な検体、質の高いRNA seq Dataを得ており、現在当院トランスレーショナルインフォマティクス分野山下ユニット長らとデータ解析研究を行っている。さらに術前化学放射線治療後手術を行った過去検体を用いて空間解析にも着手し、質の高い多重免疫染色、トランスクリプトーム解析結果を得ている。これらを組み合わせた解析の結果、放射線治療中に主に活性化されるPD-L1強陽性Myeloid cellの存在、局在が明らかになり、腫瘍の生存への関与が示唆されることから重要な治療ターゲットになりえる可能性を明らかにし、２０２３年にScience Advance誌に掲載された（Sci Adv. 2023 Dec 15;9(50):eadh9069.）。
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| Strategy for Future Research Activity |
前述のとおりscRNA seq、VISIUM, PhenoCylcerを用いた放射線治療中、治療後の食道癌組織内の解析を行い、主にMyeloid cellの働きに着目した解析研究を行い、論文掲載されている。現在はさらにリンパ球に着目し、治療中から治療後にかけてAdaptive immune reactionが活性化し、免疫チェックポイント阻害薬標的分子が強く誘導されていることが明らかになっている。今後はこれらの治療標的分子に注目し、インタラクトーム解析、Pathway解析、数理モデル作成による治療最適化モデルの作成などbiologicalな解析に加え、臨床応用につながる解析を進めていく。
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