| Project/Area Number |
21K07670
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
古川 高子 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (00221557)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清野 泰 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | CuATSM / NAD代謝 / 酸化還元 / 腫瘍イメージング / NAD |
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| Outline of Research at the Start |
放射性標識CuATSMは固形がんに集積し、PET診断や標的RI治療への利用が期待され、臨床研究において、CuATSM集積と予後に相関が報告されているが、CuATSMの集積が予後不良につながる理由は十分解明されていない。本研究では、これまでにCuATSMの細胞集積と治療抵抗性獲得を結ぶ可能性が示された細胞質NAD+/NADHや遺伝子発現調節因子CtBPの他に、より広範に働く機序として、NADの調節を受けるタンパク質やNADの生合成・分解に係る酵素の関与について、培養細胞や動物を用いてCuATSMの集積が予後不良につながる機序の解明を進め、CuATSM高集積がんの効果的な治療法の提案につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射性Cuで標識したCuATSMは、低酸素や代謝変化による細胞内の過還元状態を反映して固形がんに集積すると考えられ、PET診断や標的アイソトープ治療への利用が期待されている。これまで申請者らはCuATSMの集積が細胞質の遊離NAD+/NADH比を反映することを明らかにしてきた。本研究では、細胞質の遊離NAD+/NADH比が、細胞のエネルギーや核酸の代謝に関与することを踏まえ、がん細胞の代謝変化やNAD+依存タンパク質の関与に焦点を当て「CuATSMの集積とがんの難治性を結ぶ、広範ながんに共通する機序は何か」を追求し、CuATSMの集積が高いがんに対するNAD+依存タンパク質や代謝をターゲットとする薬剤の効果を明らかにしたい。
2023年度は、前年度の結果を受け、主なNAD合成酵素であるNAMPT阻害剤FK866の培養液への添加条件を調整し、極端にNAD濃度を減少させない範囲の濃度及び時間を設定した。この条件では、FK866は細胞全体のNAD+およびNADHの濃度を減少させ、NAD+/NADH比を減少させる一方、CuATSMの細胞集積は減少させる傾向にあった。このことより、FK866によるCuATSMの集積には、NAD+/NADH比ではなく、NADHの濃度が影響する可能性が示された。一方、NAD+の前駆体であるニコチンアミドリボシド(NR)の添加では、NAD+およびNADHの濃度が上昇し、NAD+/NADH比は減少、CuATSMの細胞集積は減少するという、これまでの報告とは矛盾するパターンを示し、FK866とNRに共通したCuATSMの細胞集積を変化させる機序は見出せなかった。細胞全体ではなく、ミトコンドリアや細胞質等のコンパートメントに注目する必要があると考えている。
また、CuATSMの細胞集積機序についての理解を深めるため、Cu輸送体Ctr1の寄与についても検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
共同実験先の福井大学高エネルギー医学研究センターにおいて、[64Cu]CuATSMをもちいる臨床検査（腫瘍診断）の実施頻度がさがっており、これに伴って[64Cu]を使用する実験のスケジュール調整が難しくなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度では、FK866やNRに加えて、細胞内のNAD+およびNADHの濃度に変化をもたらすと報告されている薬剤、特に、細胞内のミトコンドリアや細胞質などのコンパートメントそれぞれにおいて与える影響が報告されているものについて、細胞全体のNAD+およびNADHの濃度、およびNAD+/NADH比と[64Cu]CuATSMの細胞取り込みとの関係を明らかにする。また、それぞれのコンパートメントごとのNAD+およびNADHの濃度、およびNAD+/NADH比を測定する方法を探索し、[64Cu]CuATSMの細胞取り込みにおける各コンパートメントの役割を明らかにする。
また、NADによって活性が影響を受け、DNA修復に関わるとされているPARP-1の活性の変化と腫瘍内の[64Cu]CuATSMの集積の関係を調べ、[64Cu]CuATSMの集積が指示する腫瘍の難治性にDNA修復の亢進がかかわっている可能性についても検討する。
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