Development of new diagnostic and therapeutic methods for MCT8 deficiency and large-scale analysis in a big city
| Project/Area Number |
21K07783
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
岩山 秀之 愛知医科大学, 医学部, 講師 (00757726)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | MCT8異常症 / reverse T3 / 早期診断 / 遺伝子治療 / Crispr/Cas9 |
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| Outline of Research at the Start |
MCT8異常症は、甲状腺ホルモンの細胞膜輸送蛋白であるMCT8に異常を来し、発語も独
歩も獲得できない最重度の脳障害を呈する。現在、早期診断法、治療法は確立されておらず、分子病態を基盤とした早期診断法および治療法の開発が必要である。また、本邦を含めて大規模解析はなされておらず、発症頻度も不明である。本研究では、1）新生児期の早期診断法の開発、2）発症頻度の解明、3）脳障害モデル動物を用いた遺伝子治療の開発を目的とする。脳障害が出現する前に診断できる早期診断法、最も重要な症状である脳障害を改善する治療法、医療経済への影響を検討するのに必要な発症頻度を確立することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性甲状腺疾患であるMCT8異常症は重度の発達遅滞を来す。早期診断法や治療法は確立していない。本研究の目的は、rT3測定による早期診断法の確立と、欧州で治療効果が報告された新薬（Triac）の国内での実用化を目指すとともに海外のグループと国際研究や患者会・レジストリの構築を行うことである。
・早期診断法の開発；症例の相談を受けた香港のグループと大規模解析を計画中。2022年10月に主任研究者の出版した論文（Iwayama, et al. Thyroid. 2021）を見た香港のグループ（主任研究者 Rachel Yiu）からMCT8異常症の新規患者のrT3を測定してくれないかと依頼があった。新生児期（日齢1）、1歳時の患者濾紙血と香港の新生児スクリーニングで使用されている正常新生児の濾紙血（n=32）を収集した。LC-MS/MSでrT3を測定し、日齢1でのMCT8異常症のrT3値について検討した。過去の報告では、日本の濾紙を用いて、日齢4-5で採血しており、他国の濾紙で日齢1で採血した検体を用いてrT3値を測定するのは初めてである。
・新薬の国内での実用化：製薬メーカー2社と協議を行ったが不調に終わった。
・モデルマウスの輸送：ドイツからエクソン欠失モデルマウスの輸送を計画・実施。研究分担者が行っている動物実験で、Crispr/Cas9で作成したモデルマウスのMCT8蛋白の欠失が確認できないという問題で研究が停滞していた。この問題を解決するためにドイツのグループと提携し、エクソンを欠失したモデルマウスの検体を送付してもらうことを計画・実施した。
・患者会・レジストリ：患者会の設立とレジストリの構築に向けて順調に進行中。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
早期診断法の開発、モデルマウスの輸送、患者会・レジストリについては順調に進展している。新薬の国内での実用化については、製薬メーカー2社と臨床試験につき協議したが不調に終わり実用化のめどはたっていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
新薬の実用化に向けて、患者会の設立やレジストリ構築など臨床試験に必要な体制を整備していく。また、Crispr/Cas9で作成しフレームシフト変異が入っているにもかかわらず標的蛋白が欠失しないという現象は過去にも報告されており（Makino, et al. Scientific Reports. 2016）、同様の現象が起こっているとすれば新規の遺伝子制御機構の解明に繋がる大きな発見である可能性が存在する。ドイツのグループと提携し、エクソンを欠失したモデルマウスの検体を送付してもらうことが計画した。ドイツのマウスと比較することで、研究分担者のモデルマウスが、1) MCT8蛋白が欠失しているか、2) ウェスタンブロットでMCT8蛋白の検出に機能する抗体はどれかの2点が明らかとなることが予想される。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Presentation] Sibling cases of Duchenne muscular dystrophy with improvement after six months of Viltolarsen2022
Author(s)
Hideyuki Iwayama, Kohei Kawahara, Mizuki Takagi, Shingo Numoto, Yoshiteru Azuma, Hirokazu Kurahashi, Yumiko Yasue, Hiroyuki Kawajiri, Atsushi Yanase, Teruyoshi Ito, Shinya Kimura, Toshiyuki Kumagai, Akihisa Okumura
Organizer
日本小児神経学会学術集会
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[Presentation] Early immunological responses to the mRNA SARS-CoV-2 vaccine in patients with neuromuscular disorders2022
Author(s)
Hideyuki Iwayama, Naoko Ishihara, Kohei Kawahara, Yuta Madokoro, Yasuko Togawa, Kanji Muramatsu, Ayuka Murakami, Satoshi Kuru, Toshiyuki Kumagai, Wataru Ohashi, Kengo Nanya, Shinji Hasegawa, Masahisa Katsuno, Akihisa Okumura
Organizer
日本小児神経学会学術集会
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[Presentation] IGF-1は成長ホルモン分泌低下のスクリーニング検査として有用でない2022
Author(s)
岩山 秀之, 北川 幸子, 佐田 惇, 宮本 亮佑, 早川 朋人, 畔柳 佳幸, 武藤 太一郎, 倉橋 宏和, 大橋 渉, 高木 潤子, 奥村 彰久
Organizer
日本小児内分泌学会
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[Presentation] Reverse T3 (rT3) and T3/rT3 Ratio in Newborn Dried Blood Samples May Facilitate Early Diagnosis of MCT8 Deficiency.2021
Author(s)
Hideyuki Iwayama, Hiroki Kakita, Masumi Iwasa, Shinsuke Adachi, Kyoko Takano, Masahiro Kikuchi, Yasuko Fujisawa, Hitoshi Osaka, Yasumasa Yamada, Akihisa Okumura, Khemraj Hirani, Roy E Weiss, Samuel Refetoff
Organizer
The Endocrine Society’s 103rd Annual Meeting.
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Int'l Joint Research
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[Presentation] 出生時の乾燥濾紙血中のリバース（r）トリヨードサイロニン（T3）濃度およびT3/rT3を測定することにより、Monocarboxylate Transporter 8異常症の早期発見につながる可能性がある。2021
Author(s)
岩山 秀之, 垣田 博樹, 岩佐 圭美, 足立 晋介, 髙野 亨子, 菊地 正広, 藤澤 泰子, 小坂 仁, 山田 恭聖, 奥村 彰久, Hirani Khemraj, Weiss Roy, Refetoff Samuel.
Organizer
第46回医用マススペクトル学会
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[Presentation] Measurement of reverse T3 level and the T3 to reverse T3 ratio in dried blood spot samples at birth may facilitate early detection of monocarboxylate transporter 8 deficiency.2021
Author(s)
Hideyuki Iwayama, Hiroki Kakita, Masumi Iwasa, Shinsuke Adachi, Kyoko Takano, Masahiro Kikuchi, Yasuko Fujisawa, Hitoshi Osaka, Yasumasa Yamada, Akihisa Okumura, Khemraj Hirani, Roy E Weiss, Samuel Refetoff
Organizer
第54回日本小児内分泌学会学術集会
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