Project/Area Number |
21K07791
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | National Defense Medical College (2022) Tohoku University (2021) |
Principal Investigator |
森谷 邦彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 助教 (40646999)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | RelA / 優性阻害効果 / Type I IFN / 小児全身性エリテマトーデス / ドミナントネガティブ効果 |
Outline of Research at the Start |
RelAハプロ不全を有する反復性口腔粘膜障害を呈する1家系の報告があるが、ヒトにおけるRelAの役割は不明な点が多い。10歳未満で発症したSLE患者と家族について全エクソームシークエンス解析を行った結果、5人の患者においてRelAのヘテロ変異を見いだした。NF-κBレポーターアッセイの結果によりこの変異はハプロ不全ではなくドミナントネガティブに働くことを証明した。また全患者においてType I IFNの亢進を確認した。ドミナントネガティブ変異によるRelA異常症とType I IFNの関連を明らかにするとともに疾患概念を確立し、「ヒトにおけるRelAの役割の解明」を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
昨年のSLE症例に加えて、周期性発熱や炎症性腸疾患、自己免疫性疾患などを合併したRelA異常症の5家系6症例を新たに同定した。また、このRELA遺伝子変異が優性阻害効果を示すこと、さらには、6人の患者の全血から抽出したRNAを用いてqPCRを施行し、IFN signatureの検討を施行したところすべての患者においてType1 IFNの亢進が認められた。 本年度は、この現象を詳細に解析するために、患者白血球を用いてシングルセルRNAシークエンス解析を行った。その結果、患者の骨髄系樹状細胞(mDC)と形質細胞様樹状細胞(pDC)において、TLR7の遺伝子発現が上昇していることが判明した。一方で、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認めらた。IRF7はI型インターフェロン産生に必要な分子で、NFκB経路により制御されることが知られている。そのため優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質が、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導することでI型インターフェロンの亢進をきたすと考えられた。 これらの結果をもとに、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。 これまでの研究成果は、学会発表(日本自己炎症・免疫不全症学会2022)を行い、患者検体のリクルートを継続している。最近新たに2家系2症例の紹介を受けており、そちらも同様に解析を継続していく。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
シングルセルRNA解析により、新たなメカニズムの解明をすることができた。さらには、学会で昨年発表したこともあり、新規症例の紹介があった。
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Strategy for Future Research Activity |
新規症例の紹介があり、解析を継続する。 また、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。患者iPS細胞由来の樹状細胞を用いた解析が必要と考えており、1人の患者由来のiPS細胞はすでに樹立しているため、サイトカイン測定を含めた解析を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Infantile-Onset Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Novel Compound Heterozygous LRBA Variants2021
Author(s)
Totsune E, Nakano T, Moriya K, Sato D, Suzuki D, Miura A, Katayama S, Niizuma H, Kanno J, van Zelm MC, Imai K, Kanegane H, Sasahara Y, Kure S.
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Journal Title
Front Immunol
Volume: 12:677572
Pages: 677572-677578
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Inherited human c-Rel deficiency disrupts myeloid and lymphoid immunity to multiple infectious agents2021
Author(s)
Levy R, Langlais D, Rapaport F, Moriya K, Markle J, Lim AI, Ogishi M, Yang R, Pelham S, Emam M, Migaud M, Deswarte C, Habib T, Saraiva LR, Moussa EA, Guennoun A, Boisson B, Belkaya S, Martinez-Barricarte R, Rosain J, Casanova JL, Puel A.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 131(17)
Issue: 17
Pages: 677572-677590
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] IRAK4 Deficiency Presenting with Anti-NMDAR Encephalitis and HHV6 Reactivation2020
Author(s)
Nishimura Shiho、Kobayashi Yoshiyuki、Ohnishi Hidenori、Moriya Kunihiko、Tsumura Miyuki、Sakata Sonoko、Mizoguchi Yoko、Takada Hidetoshi、Kato Zenichiro、Sancho-Shimizu Vanessa、Picard Capucine、Irani Sarosh R.、Ohara Osamu、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Ishikawa Nobutsune、Okada Satoshi、Kobayashi Masao
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Journal Title
Journal of Clinical Immunology
Volume: 41
Issue: 1
Pages: 125-135
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Dominant negative RelA mutation causes autoinflammatory and autoimmune disorders2022
Author(s)
森谷邦彦, 中野智太,本田吉孝, 園田素史, 津村弥来, 石村匡崇, 内田崇, 角田文彦, 虻川大樹, 井澤 和司, 八角高裕, 岡田賢, 笹原洋二, 呉繁夫
Organizer
第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
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