ミトコンドリア病新規治療法の開発:イノシンとフェブキソスタットによるATP増強
Project/Area Number |
21K07807
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | Teikyo University |
Principal Investigator |
三牧 正和 帝京大学, 医学部, 教授 (40392419)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | ミトコンドリア病 / ATP / プリンヌクレオチド / ミトコンドリア / サルベージ経路 |
Outline of Research at the Start |
ミトコンドリア病は未だ根本的治療法が存在しない難病である。主病態は細胞内小器官であるミトコンドリアが担うATP産生障害にあり、エネルギー不足が多彩な症状をもたらす。本研究では、細胞質のプリンヌクレオチドのサルベージ経路に着目し、既存薬のイノシンと高尿酸血症治療薬フェブキソスタットの同時投与でATP産生を増強する治療法開発を目指す。ミトコンドリア病患者培養細胞に両剤を作用させ、高速液体クロマトグラフィーによりプリン代謝動態を包括的に解析し、細胞質でのATP産生能が強化されることを明らかにする。さらに、患者細胞の機能回復を確認し、ミトコンドリア病の新規治療薬開発に繋げる。
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Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア病は未だ根本的治療法が存在しない難病であるが、5000出生に1人程度が罹患する比較的患者数の多い先天代謝異常症である。その主病態は細胞内小器官であるミトコンドリアが担うATP産生障害にあるため、ATP産生を回復させることが治療上重要となる。我々は細胞質のプリンヌクレオチドのサルベージ経路に着目し、既存薬のイノシンとフェブキソスタットの同時投与でATP産生を増強する治療法開発を目指している。 我々の研究室で行っている高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いた細胞内のプリン体16種の濃度測定系を応用し、ヒト線維芽細胞や筋芽細胞を用いた測定系の最適化を行った。これにより、ミトコンドリア病患者由来細胞におけるATPを含むプリン体を網羅的に評価できるようになった。令和4年度は前年度に引き続きミトコンドリア関連遺伝子変異を有する患者由来の線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、細胞内プリン体の濃度をHPLCで測定し、症例数を増やしている。これまでに呼吸鎖酵素の活性とATP産生能の低下が証明されている細胞でのATP量の低下傾向を認めている。さらに患者細胞に薬物を添加した際の、サルベージ回路に関わるプリンヌクレオチドの動態を評価した。mtDNA変異を有する患者由来の培養細胞について解析し、複数の細胞株においてプリン代謝動態や細胞内ATP量が変化している一方で、呼吸鎖酵素活性には大きな変化がみられていないことが観察された。障害された呼吸鎖を介さずにATP量を増加させる治療法につながる可能性があると考え、令和5年度には細胞の増殖率や生残率等を評価し、薬剤の細胞に対する効果を検証する予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究補助員の体調不良があり辞職した。新規の補助員雇用に至ったが、申し送りに時間を要している。
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Strategy for Future Research Activity |
新しい研究補助員を雇用し、体制を整備し研究計画を推進する。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Pharmacokinetics of CuGTSM, a Novel Drug Candidate, in a Mouse Model of Menkes Disease.2021
Author(s)
Yamagishi Y, Kudo T, Oyumi M, Sakamoto Y, Takahashi K, Akashi T, Kobayashi S, Kawakami T, Goda H, Sato Y, Mimaki M, Kodama H, Munakata M, Makino K, Takahashi H, Fukami T, Ito K.
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Journal Title
Pharm Res.
Volume: 38
Issue: 8
Pages: 1335-1344
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency2021
Author(s)
Kuwajima M, Kojima K, Osaka H, Hamada Y, Jimbo E, Watanabe M, Aoki S, Sato-Shirai I, Ichimoto K, Fushimi T, Murayama K, Ohtake A, Kohda M, Kishita Y, Yatsuka Y, Uchino S, Mimaki M, Miyake N, Matsumoto N, Okazaki Y, Ogata T, Yamagata T, Muramatsu K.
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 29
Pages: 100809-100809
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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