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Novel therapeutic strategy for hyperammonemia based on nitrogen repositioning by the use of low molecular biological compounds

Research Project

Project/Area Number 21K07811
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

芳野 信  久留米大学, 付置研究所, 客員教授 (40080569)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
瀬戸口 修一  福岡大学, 薬学部, 講師 (80826032)
高田 二郎  福岡大学, 薬学部, 教授 (90122704)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords高アンモニア血症 / α-ケトグルタル酸 / mTORC1 / タンパク質合成 / 治療 / α-ケトグルタル酸Na / アンモニア / 尿素サイクル / ジメチルa-ケトグルタル酸 / グルタミン酸 / グルタミノリシス / アルギニン / オルニチン / mTOC1 / 体タンパク質
Outline of Research at the Start

生まれつきの原因でからだの中にアンモニアがたくさんたまる病気がある。アンモニアは脳に対して大変毒性が強いので、できるだけ速やかに下げる必要がある。アンモニアは主にアミノ酸から作られる。私たちは、アンモニアをもとのアミノ酸に戻し、さらにアミノ酸を身体のタンパク質にすることにより、アンモニアを下げ、一方、身体の発育にも役立てるという、新たな原理に基づく治療法の開発を行っており、これまでに一定の成果をあげている。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は主に以下の2点につき検討した。1)肝障害に伴う非特異的高アンモニア血症に対してもAKGおよびDKGが有効か否かを検討した。まずthioacetoamide (TAA)による肝障害マウスモデルを作成し、TAA非投与マウスと比較して有意に血中アンモニア値が上昇することを確認した。ついでそのマウスモデルにAKGを投与すると経時的にアンモニア値が下がる傾向があるが引き続き検討予定である。2)アンモニアがタンパク質合成を阻害する可能性があり、このことが高アンモニア血症患者においてその急性期には血中アンモニア上昇の助長因子として作用し、慢性期には成長障害の一因となる可能性が考えられる。アンモニアの蓄積によってmTORC1の活性化因子であるAKG濃度が低下し、mTORC1の活性が抑制され、翻訳の調節にかかわるp70S6Kinase (S6K)、 4E-BP1のリン酸化(活性化)が抑制されるというしくみを介してタンパク質合成が阻害されることが推測される。この検証のため、まず培養マウス胎仔線維芽細胞(MEF)を一定以上の濃度のアンモニアを添加した培養液で培養したところ、細胞内AKG濃度の低下が認められた。ついでアンモニア非添加・添加下で培養したMEF抽出液を用いてS6Kおよび4E-BP1のリン酸化率を求めたところ、アンモニアの添加により4E-BP1のリン酸化率は低下の傾向を示したがS6Kは本条件下では明らかな傾向は認めなかった。以上からアンモニアが翻訳を抑制しタンパク質合成を阻害する可能性が考えられた。今後はAKGまたはDKGがその阻害を回復させる効果があるかどうかを検討する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

1)thioacetoamideによる実験的肝障害モデルにおける非特異的高アンモニア血症に対するAKG、DKGの血中アンモニア濃度低下効果の評価(in vivo実験)は令和5年度内に終了予定であったが、投与法などの技術面での改良が必要であり、次年度も引き続き行う予定である。2)培養細胞系においてアンモニアがタンパク質合成にあたえる効果についての研究は、4E-BP1のみならずS6Kのリン酸化についてもさらに検討する余地があり、令和5年度末の時点では、本実験の基礎情報が得られた段階と評価される。

Strategy for Future Research Activity

1)TAAによるin vivo実験については、今後、条件を検討の上、効果の評価を行う予定である。
2)また細胞培養系を用いた実験では、さらに、①添加アンモニアの濃度や培養時間などの因子を検討し、4E-BP1、S6Kのリン酸化の評価の至適条件を決定する、②その条件の下で、アンモニアが培養細胞内のAKGを含むクエン酸サイクル代謝産物、ATP/ADP、GTP/GDPなどの濃度を低下させるかどうかを評価する、③さらにアンモニアがタンパク質の合成・分解速度に与える影響を検討する。それらを踏まえたうえで、④アンモニアで影響を受けることが確かめられた現象に関してAKGやDKGの添加が回復効果を示すかどうかを検討する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Moving towards a novel therapeutic strategy for hyperammonemia that targets glutamine metabolism2022

    • Author(s)
      Fukui K, Takahashi T, Matsunari H, Uchikura A, Watanabe M, Nagashima H, Ishihara N, Kakuma T, Watanabe Y, Yamashita Y, Yoshino M
    • Journal Title

      J Inherit Metab Dis

      Volume: 46(6) Issue: 6 Pages: 1059-1069

    • DOI

      10.1002/jimd.12540

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel ARG1 variants identified in an arginase 1 deficient patient Human Genome Variation2021

    • Author(s)
      Yokoi K, NakajimaY, Shinkai Y, Yasui T, Yoshino M, Yoshikawa T, Ito T, Hiroki Kurahashi H
    • Journal Title

      Human Genome Variation

      Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2-4

    • DOI

      10.1038/s41439-021-00139-9

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Moving towards a novel therapeutic strategy for hyperammonemia that targets glutamine metabolism2023

    • Author(s)
      Fukui K, Takahashi T, Matsunari H, Uchikura A, Watanabe M, Nagashima H, Kakuma T, Watanabe Y, Yamashita Y, Yoshino M
    • Organizer
      6th Asian Congress on Inherited Metabolic Diseases
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] グルタミノリシスを標的とする高アンモニア血症の新規治療戦略2022

    • Author(s)
      福井香織、高橋知之、松成ひとみ、内倉鮎子、渡邊将人、長嶋比呂志、石原直忠、角間辰之、渡邊順子、山下裕史朗、芳野 信
    • Organizer
      第125回日本小児科学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] A novel therapeutic strategy for hyperammonemia that targets glutaminolysis2022

    • Author(s)
      Fukui K, Takahashi T, Matsunari H, Uchikura A, Watanabe M, Nagashima H,3 Ishihara N, Kakuma T, Watanabe Y, Yamashita Y, Yoshino M
    • Organizer
      The 125 Annual Meeting of the Japan Pediatric Society
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] A novel therapeutic strategy for hyperammonemia that targets glutaminolysis2021

    • Author(s)
      Fukui K, Takahashi T, Matsunari H, Uchikura A, Watanabe M, Nagashima H, Ishihara N, Kakuma T, Watanabe Y, Yamashita Y, Yoshino M.
    • Organizer
      5th International Symposium on Urea Cycle Disorders
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ジメチルα-ケトグルタル酸はグルタミン酸デヒドロゲナーゼのフラックス抑制によりアンモニアを低下させる2021

    • Author(s)
      福井香織、高橋知之、渡邊順子、芳野 信
    • Organizer
      第62回日本先天代謝異常学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Book] ライソゾーム病‐最新の病態、診断、治療の進歩‐(改定第2版)2023

    • Author(s)
      芳野 信
    • Total Pages
      307
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787825971
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 高アンモニア血症 小児科診療ガイドライン―最新の診療指針―(第5版)2022

    • Author(s)
      福井香織、渡邊順子、芳野 信
    • Total Pages
      848
    • Publisher
      総合医学社
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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