Elucidation of the molecular mechanism and pathophysiology of Niemann-Pick disease type C by a multifaceted approach
| Project/Area Number |
21K07814
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
前川 正充 東北大学, 大学病院, 准教授 (70572882)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
眞野 成康 東北大学, 大学病院, 教授 (50323035)
佐藤 紀宏 東北大学, 大学病院, 助教 (50770723)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | ニーマンピック病C型 / メタボロミクス / プロテオミクス / マルチオミクス / 脂質生理 / 疾患代謝 / 創薬標的探索 / LC-MS/MS / 脂質 / 新奇脂質 / 生理機能解析 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
ニーマンピック病C型 (NPC) は、進行性の中枢神経脱落を伴う常染色体劣性遺伝性疾患である。申請者は、本疾患のバイオマーカー探索を進め、新奇脂質PPCSを見出した。本分子はリゾリン脂質類と共通の分子構造を有していたが、その生理機能や代謝経路は未だわかっていない。このほかにもNPC病態分子機構、病態生理の未開領域と治療上のアンメットニーズが存在する。そこで本研究では、オミクス解析等を活用したNPC病態分子機構の解析と新奇分子に着目した生理機能解析により新たな創薬標的の探索を行う。本研究を通じて、NPC病態を多面的に解明することにより、NPC克服の新たな基盤構築を行う。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
ニーマンピック病C型 (NPC) は、コレステロール輸送タンパク質の機能的欠損を伴う遺伝性疾患であるが、その病態分子機構・病態生理には未だ不明な部分が多
い。当研究室ではこれまで、NPC患者血液中で増加するN-palmitoyl-O-phosphocholine-serineなどのバイオマーカーを同定してきたものの、細胞内代謝物の変動
の全容は明らかでない。そこで本研究では、NPC病態モデル細胞中を用いたマルチオミクス解析を行った。
プロテオミクスにおいては、野生型細胞と、NPC原因遺伝子であるNPC1の一部をノックアウトした2種類のNPCモデル化細胞を用いた。3種の細胞を培養し、洗浄、回収した。タンパク質を抽出し、トリプシン消化した。ペプチドを希釈し、分析した。総計4000を超えるタンパク質の同定に成功した。発現割合が有意に2倍以上に増減したタンパク質がそれぞれ50種前後確認できた。 特にフェロトーシスの変動が特徴的な経路として探索された。
メタボロミクスにおいては、洗浄後回収した細胞を冷メタノール中で超音波処理し、遠心上清を乾燥した後、メタノールで再溶解し、分析した。試料を注入後、グラジエントモードで、低分子領域をスキャン分析した。測定データを補正後、統計解析した。NPCモデル細胞における発現割合が、統計的に有意に2倍以上増加または0.5倍以下に減少したピークを、それぞれ70種程度確認できた。 特に、アミノ酸の変動が特徴的な経路として探索された。
それらは、創薬標的の分子機構になる可能性も考えられた。
|
Report
(3 results)
Research Products
(26 results)
