新規遺伝性自己炎症性疾患:ROSAH症候群(ALPK1変異)の病態解析と治療確立

Research Project

Project/Area Number	21K07847
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	石村匡崇九州大学, 医学研究院, 講師 (10448417)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	八幡信代九州大学, 医学研究院, 准教授 (90315812) 山元裕之九州大学, 環境発達医学研究センター, 特任助教 (00710170) 園田素史九州大学, 医学研究院, 助教 (00748006)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	ROSAH症候群 / ALPK1 / 単球 / 網膜 / iPS細胞 / オルガノイド / 分化誘導 / 自己炎症 / ぶどう膜炎
Outline of Research at the Start	ROSAH症候群はALPK1遺伝子のヘテロ接合性変異による遺伝性疾患として2019年に報告されたが、その病態は明らかではない。申請者らは、本邦初のROSAH症候群患者2名を同定し患者由来iPS細胞を世界で初めて樹立した。本研究では疾患特異的iPS細胞を様々なオルガノイドに分化誘導し臓器特異的な病態解析を行う。 1.樹立した疾患特異的iPS細胞から、臓器オルガノイド（単球・網膜）への分化誘導 2.ALPK1経路の刺激実験を行い、自己炎症病態の解析 3.網膜・単球オルガノイドに対し薬物反応試験を行い治療ターゲットを検索 4.我が国におけるROSAH症候群患者の情報集積を行う。
Outline of Annual Research Achievements	ALPK1変異をもつROSAH症候群患者より同意をいただき、患者由来疾患iPS細胞を作成し維持している。 ROSAH症候群の既報解析結果から、当該患者の末梢血での免疫能の追加解析を行った。疾患iPS細胞および正常コントロールiPS細胞から誘導した単球系細胞の過剰炎症病態を確認した。治療介入について、既報と異なる経過のため単球系細胞に対しin vitroでの薬剤反応試験を継続している。また、iPS細胞より網膜細胞への分化誘導を行い、網膜組織オルガノイドを用いた視力低下、炎症の原因について検討し、同様に薬物反応試験を行っている。現在までの解析結果につき、日本免疫不全・自己炎症学会のシンポジウムで講演し報告した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 患者・正常iPS細胞より単球系・網膜への分化誘導に成功し、計画通り解析を行っている。ALPK1に関する新たな論文報告をもとに、追加で解析を行っている。
Strategy for Future Research Activity	iPS由来単球、誘導網膜オルガノイドを用いた解析を継続する。治療介入として、IL1βやTNFα、IL6阻害剤の有用性について検討する。