Investigation of the relationship between complement and pediatric vasculitis; the possibility of anti-complement therapy as a novel treatment
| Project/Area Number |
21K07853
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
伊藤 秀一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (20336572)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 明生 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 室長 (10359705)
松本 健治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 部長 (60181765)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 川崎病 / 血管炎 / 補体 / 好中球 / C5 / 多系統炎症性症候群 / C5b-9 / C5a / 川崎病モデルマウス / IgA血管炎 / Netosis / 小児 |
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| Outline of Research at the Start |
補体系は殺菌，免疫の活性化などの働きを有し、様々な感染症からの生体防御に重要なタンパクである。一方、近年過剰な補体の活性化は、様々な炎症性疾患の増悪因子として働いていることが判明してきた。本研究では小児に最も多い血管炎である川崎病を中心に、補体とその病態に関して解明し、補体を抑制する事が新規治療法としての可能性を有するかについて検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は川崎病(KD)患者における補体と自然免疫細胞の相互作用、重症度や予後予測との相関を検証し，抗補体薬が新規治療薬候補となりうるか検討することを目的としている．先行研究において急性期KD患者の血液中においてC5b-9、C5a、Baが上昇しており，新規川崎病患者6名における好中球表面抗原においてC5aレセプターであるCD88の有意な低下を認めた．また、活性酸素能の上昇や脱顆粒の上昇など、好中球活性化を示唆する所見が得られた。これは、C5aが好中球のCD88レセプターに結合後、内在化され、好中球活性化を起こしている可能性を示唆している。
今年度は、実際にC5aが心臓血管病変に関与しているかを調べるために、川崎病モデルマウスであるLCWEマウスを用いた検討を行った。Lactobacullus caseiから抽出した菌体抽出物 (Lactobacillus casei cell wall extract: LCWE) をC57B/6Jマウスに腹腔内投与し、冠動脈炎を発症させた。d1、d3、d7、d14に白血球の表面抗原、血清C5a、RNA定量、および心臓組織の評価を行った。LCWE投与マウスにおいて、d1、d3の血清C5aはPBS投与群と比較して有意な上昇を認めた。好中球上のCD88抗原は低下しており、ヒト検体と同様の結果であった。また、全血のPCRにおいてC5a受容体 (C5aR1) の発言が増加していることがわかった。現在、LCWE投与マウスの組織の免疫染色を行っており、局所への好中球の遊走やC5aの沈着を確認する予定である。さらにヒト好中球の解析と並行しつつ、LCWEマウスの組織評価および血管や末梢血における炎症系サイトカイン、補体発現などの評価を行っていく．最終的に抗C5a受容体アンタゴニストを投与し、血管炎の発症を抑制できるか確認する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウス組織の免疫染色の検討を行っているが、染色がうまくいかず、現在染色方法の条件検討を行っている。また、ヒト検体において患者登録は増えたものの、もう少し登録数を増やしたいと考えているため、現在リクルートを進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はヒト好中球の解析と並行しつつ、LCWEマウスの組織評価および血管や末梢血における炎症系サイトカイン、補体発現などの評価を行っていく．最終的に抗C5a受容体アンタゴニストを投与し、血管炎の発症を抑制できるか確認する予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Defining renal remission in an international cohort of 248 children and adolescents with lupus nephritis2021
Author(s)
De Mutiis C, Wenderfer SE, Orjuela A, Bagga A, Basu B, Sar T, Aggarwal A, Jain A, Yap HK, Ito S, Ohnishi A, Iwata N, Kasapcopur O, Laurent A, Mastrangelo A, Ogura M, Shima Y, Rianthavorn P, Silva CA, Trindade V, Dormi A, Tullus K.
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Journal Title
Rheumatology (Oxford)
Volume: -
Issue: 6
Pages: 2563-2571
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genetic and chemical inhibition of IRF5 suppresses pre-existing mouse lupus-like disease2021
Author(s)
Ban T, Kikuchi M, Sato GR, Manabe A, Tagata N, Harita K, Nishiyama A, Nishimura K, Yoshimi R, Kirino Y, Yanai H, Matsumoto Y, Suzuki S, Hihara H, Ito M, Tsukahara K, Yoshimatsu K, Yamamoto T, Taniguchi T, Nakajima H, Ito S, Tamura T
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 4379-4379
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Associations between prenatal exposure to volatile organic compounds and neurodevelopment in 12-month-old children: The Japan Environment and Children's Study (JECS)2021
Author(s)
Nakaoka H, Hisada A, Matsuzawa D, Yamamoto M, Mori C, Japan Environment and Children's Study (JECS) Group, Kamijima M, Yamazaki S, Ohya Y, Kishi R, Yaegashi N, Hashimoto K, Mori C, Ito S, Yamagata Z, Inadera H, Nakakayama T, Iso H, Shima M, Kurozawa Y, Suganuma N, Kusuhara K, Katoh T
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Journal Title
Science of The Total Environment
Volume: 794
Pages: 148643-148643
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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