| Project/Area Number |
21K07861
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
張田 豊 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10451866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神田 祥一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60632651)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 尿細管 / エンドサイトーシス / Fanconi症候群 / HNF4a / 尿細管機能異常症 / HNF4A |
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| Outline of Research at the Start |
HNF4A遺伝子変異は若年発症成人型糖尿病1 (MODY1)を引き起こす。一方でHNF4AのR76W変異では転写活性が低下するHNF4Aの他の変異と異なり小児期よりFanconi症候群を呈する。本研究ではHNF4A R76W変異により制御される特異的な下流シグナルを明らかにすることを目的に、腎尿細管におけるエンドサイトーシス機序の詳細を細胞モデルおよびマウスモデルを用いて解析する。本研究の成果は転写調節による尿細管の機能制御メカニズムを明らかにするものであり、尿細管機能異常症の分子病態の解明につながる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糸球体で濾過された原尿中の様々な物質は腎近位尿細管で再吸収され、このプロセスの破綻はFanconi症候群を引き起こす。転写因子HNF4αをコードするHNF4Aの遺伝子変異は常染色体優性遺伝疾患である若年発症成人型糖尿病1 (MODY1)の原因になるが、R76W変異では転写活性が低下するHNF4Aの他の変異と異なり小児期よりFanconi症候群を呈する。このことは単純なHNF4αの機能喪失ではなく、R76W変異特異的なターゲット分子の発現変化が背景に存在することを示唆する。
本研究の目的は、細胞モデルおよびマウスモデルを用いて、R76W変異により制御される特異的な下流シグナルを明らかにし、尿細管機能、特にエンドサイトーシス障害を起こすメカニズムを明らかにすることである。
既存のデータベースおよび培養細胞を用いた解析により、R76W変異特異的に発現が変動する分子群を同定した。そこには新規下流分子Xが含まれていた。生化学的な検討により、Xが既存のエンドサイトーシス受容体複合体と直接の相互作用を示さないことから、エンドサイトーシス機構に間接的に影響を及ぼす可能性が示唆された。
Xのノックアウトマウスを作成したところ、興味深いことに特定の尿細管機能にのみに障害が生じていた。マウス腎組織のRNA-seq解析により、Xの下流で変動する分子群を同定した。この変動は腎組織染色やWestern blotによっても検証され、Xの阻害による尿細管機能のメカニズムの一端を同定した。
一連の結果はR76W変異で特異的に尿細管機能障害が生じるメカニズムとして、Xを介した下流分子の発現変動によるエンドサイトーシス阻害が関与することを示唆している。
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