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ヒストン脱メチル化酵素阻害剤による膵管癌に対する新たな腫瘍免疫療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21K07882
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

川久保 和道  北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords膵癌 / Epigenetics / 膵管癌 / 腫瘍免疫 / ヒストン脱メチル化酵素
Outline of Research at the Start

膵管癌は全癌腫の中で最も予後が不良である。近年、様々な癌腫において、免疫チェックポイント阻害剤の有用性が報告されているが、膵管癌においては効果が乏しい。一方、ヒストン蛋白は遺伝子の発現をEpigeneticに制御しており、薬剤耐性や癌幹細胞の維持に関与していることがわかってきた。本研究では、ヒストン脱メチル化酵素を抑制することで、腫瘍免疫に関わる蛋白の発現を上昇させ、免疫チェックポイント阻害剤による腫瘍抑制効果を上昇させることを目的としている。

Outline of Annual Research Achievements

KDM5阻害剤が、膵癌細胞株に対して、どのような影響を与えているのかを調べるため、KDM5阻害剤群とコントロール群において、遺伝子発現量の変化を、RNAシーケンシングを行った。KDM5A-Dは、H3K4me3からH3K4me2に脱メチル化することにより、各種遺伝子の発現を抑制する方向に働くため、KDM5により阻害することにより、各種遺伝子発現が増加することが予想されたが、実際、発現が有意に低下する遺伝子はなく、有意に発現する遺伝子群が確認された。
そのなかから、分子Xが、今回候補遺伝子が抽出された。分子Xについて、qPCRにて、KDM5阻害剤による発現量の上昇を調べたところ、KDM5阻害剤にて発現が上昇することを確認した。分子Xについて、TCGAデータベースで調べてみると、高発現群で予後が良好であった。一方、腫瘍組織と正常組織の間では、有意な発現量の違いは認められなかった。
2種類のshRNAを用いて、分子Xをノックダウンした膵癌細胞株において、コントロール細胞とくらべて、細胞生存率の上昇を認めた。また、分子Xを強制発現した膵癌細胞株においては、コントロール細胞と比べて、細胞生存率の低下を認めた。以上より、分子Xは、膵癌細胞株においては、癌を抑制する方向に働くものと思われ、KDM5阻害により分子Xが上昇し、膵癌細胞株の増殖を抑制する可能性が示された。今後、詳細なメカニズムを検討するべく、Chipシーケンシングを予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

Chipシーケンシングの条件設定に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

Chipシーケンシングにより、KDM5阻害剤がどのように、分子Xを制御しているのかを明らかにする。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 5 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] ERCP using balloon-assisted endoscopes versus EUS-guided treatment for common bile duct stones in Roux-en-Y gastrectomy2024

    • Author(s)
      Sato T, Nakai Y, Kogure H, Mitsuyama T, Shimatani M, Uemura S, Iwashita T, Tanisaka Y, Itoi T, Kin T, Katanuma A, Kashima K, Irisawa A, Iwasaki E, Yoshida A, Takenaka M, Himei H, Kato H, Masuda A, Shiomi H, Kawakubo K, Kuwatani M, Otsuka T, Matsubara S, Nishioka N, Ogura T, Tamura T, Kitano M, Yasuda I, Fujishiro M
    • Journal Title

      Gastrointestinal Endoscopy

      Volume: 99 Issue: 2 Pages: 193-203.e5

    • DOI

      10.1016/j.gie.2023.09.001

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Metabolomics of Duodenal Juice for Biliary Tract Cancer Diagnosis2023

    • Author(s)
      Kishi Kazuma、Kuwatani Masaki、Ohnishi Yuki、Kumaki Yasuhiro、Kumeta Hiroyuki、Hirata Hajime、Takishin Yunosuke、Furukawa Ryutaro、Nagai Kosuke、Yonemura Hiroki、Nozawa Shunichiro、Sugiura Ryo、Kawakubo Kazumichi、Aizawa Tomoyasu、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Issue: 17 Pages: 4370-4370

    • DOI

      10.3390/cancers15174370

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Significance of Shear Wave Dispersion Slope Values Before Versus After Biliary Drainage in Patients With Obstructive Jaundice2023

    • Author(s)
      Sugiura Ryo、Kuwatani Masaki、Nishida Mutsumi、Satoh Megumi、Kawakubo Kazumichi、Kato Shin、Hirata Koji、Nakajima Masahito、Hirata Hajime、Takishin Yunosuke、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Ultrasound Quarterly

      Volume: 39 Pages: 152-157

    • DOI

      10.1097/ruq.0000000000000644

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Suprapapillary placement of plastic versus metal stents for malignant biliary hilar obstructions: a multicenter, randomized trial2023

    • Author(s)
      Kanno Yoshihide、Ito Kei、Nakahara Kazunari、Kawaguchi Shinya、Masaki Yoshiharu、Okuzono Toru、Kato Hironari、Kuwatani Masaki、Ishii Shotaro、Murabayashi Toji、Hasegawa Sho、Nagahama Masatsugu、Iwashita Yuji、Michikawa Yosuke、Terada Shuzo、Kawakami Yujiro、Fujii Yuki、Kawakubo Kazumichi
    • Journal Title

      Gastrointestinal Endoscopy

      Volume: 98 Issue: 2 Pages: 211-221.e3

    • DOI

      10.1016/j.gie.2023.03.007

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  • [Journal Article] Genetic Analyses of Cell-Free DNA in Pancreatic Juice or Bile for Diagnosing Pancreatic Duct and Biliary Tract Strictures2022

    • Author(s)
      Nagai Kosuke、Kuwatani Masaki、Hirata Koji、Suda Goki、Hirata Hajime、Takishin Yunosuke、Furukawa Ryutaro、Kishi Kazuma、Yonemura Hiroki、Nozawa Shunichiro、Sugiura Ryo、Kawakubo Kazumichi、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Diagnostics

      Volume: 12 Issue: 11 Pages: 2704-2704

    • DOI

      10.3390/diagnostics12112704

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      2022 Research-status Report
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  • [Journal Article] Correction to: Epigenetic regulation of pancreatic adenocarcinoma in the era of cancer immunotherapy2022

    • Author(s)
      Kawakubo Kazumichi、Fernandez-del Castillo Carlos、Liss Andrew Scott
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 57 Issue: 11 Pages: 827-827

    • DOI

      10.1007/s00535-022-01922-3

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Promising Genomic Testing for Biliary Tract Cancer Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration/Biopsy Specimens2022

    • Author(s)
      Kuwatani Masaki、Kawakubo Kazumichi、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Diagnostics

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 900-900

    • DOI

      10.3390/diagnostics12040900

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      2022 Research-status Report
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  • [Journal Article] Placental growth factor promotes tumour desmoplasia and treatment resistance in intrahepatic cholangiocarcinoma2022

    • Author(s)
      Aoki S, Inoue K, Klein S, Halvorsen S, Chen J, Matsui A, Nikmaneshi MR, Kitahara S, et al
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 1 Issue: 1 Pages: 185-193

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-322493

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Endoscopic ultrasonography-guided pancreaticoduodenostomy with a lumen-apposing metal stent to treat main pancreatic duct dilatation2021

    • Author(s)
      Kuwatani Masaki、Nagai Kosuke、Takishin Yunosuke、Furukawa Ryutaro、Hirata Hajime、Kawakubo Kazumichi、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Endoscopy

      Volume: 54 Issue: 03 Pages: E113-E114

    • DOI

      10.1055/a-1408-0148

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible reasons for the regrettable results of patency of an inside stent in endoscopic transpapillary biliary stenting2021

    • Author(s)
      Kuwatani Masaki、Kawakubo Kazumichi、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Digestive Endoscopy

      Volume: 34 Issue: 2 Pages: 334-344

    • DOI

      10.1111/den.14006

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunoglobulin G4-related cholecystitis mimicking gallbladder cancer diagnosed by EUS-guided biopsy2021

    • Author(s)
      Kuwatani Masaki、Nagai Kosuke、Takishin Yunosuke、Furukawa Ryutaro、Hirata Hajime、Kawakubo Kazumichi、Mitsuhashi Tomoko、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Endoscopic Ultrasound

      Volume: - Issue: 4 Pages: 334-335

    • DOI

      10.4103/eus-d-21-00028

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Trial protocol: a randomised controlled trial to verify the non-inferiority of a partially covered self-expandable metal stent to an uncovered self-expandable metal stent for biliary drainage during neoadjuvant therapy in patients with pancreatic cancer with obstructive jaundice (PUN-NAC trial)2021

    • Author(s)
      Kuwatani Masaki、Kawakubo Kazumichi、Sugimori Kazuya、Inoue Hiroyuki、Kamada Hideki、Ishiwatari Hirotoshi、Kato Shin、Iwashita Takuji、Yoshida Makoto、Hashimoto Shinichi、Itonaga Masahiro、Mizukami Yusuke、Nomura Yusuke、Katanuma Akio、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      BMJ Open

      Volume: 11 Issue: 7 Pages: e045698-e045698

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2020-045698

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficacy of a novel ultra-sharp dilation device for dilating bare metal stent mesh in patients with hilar malignant biliary obstruction2021

    • Author(s)
      Kato Shin、Kuwatani Masaki、Kawakubo Kazumichi、Furukawa Ryutaro、Hirata Koji、Takishin Yunosuke、Hirata Hajime、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Scandinavian Journal of Gastroenterology

      Volume: 56 Issue: 3 Pages: 374-377

    • DOI

      10.1080/00365521.2021.1879243

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      岸法磨, 桑谷将城, 野澤俊一郎, 米村洋輝, 杉浦諒, 川久保和道, 坂本直哉
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      第59回 日本胆道学会学術集会
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      米村 洋輝, 桑谷 将城, 野澤 俊一郎, 岸 法磨, 永井 孝輔, 杉浦 諒, 川久保 和道, 坂本 直哉
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      第59回 日本胆道学会学術集会
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      永井 孝輔, 桑谷 将城, 野澤 俊一郎, 米村 洋輝, 岸 法磨, 杉浦 諒, 川久保 和道
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      第54回 日本膵臓学会学術集会
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      古川 龍太郎, 桑谷 将城, 岸 法磨, 永井 孝輔, 平田 甫, 瀧新 悠之介, 川久保 和道, 村上 正晃, 平野 聡, 坂本 直哉
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      第54回 日本膵臓学会学術集会
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      永井 孝輔, 桑谷 将城, 坂本 直哉, 岸 法磨, 平田 甫, 滝新 悠之介, 古川 龍太郎, 川久保 和道
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      岸 法磨, 桑谷 将城, 永井 孝輔, 滝新 悠之介, 古川 龍太郎, 平田 甫, 川久保 和道, 坂本 直哉
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      第103回日本消化器内視鏡学会総会
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    • Author(s)
      滝新 悠之介, 桑谷 将城, 西田 睦, 三橋 智子, 岸 法磨, 永井 孝輔, 古川 龍太郎, 平田 甫, 川久保 和道, 坂本 直哉
    • Organizer
      日本超音波医学会第95回学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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