ヒストン脱メチル化酵素阻害剤による膵管癌に対する新たな腫瘍免疫療法の開発
| Project/Area Number |
21K07882
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 膵癌 / Epigenetics / 膵管癌 / 腫瘍免疫 / ヒストン脱メチル化酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
膵管癌は全癌腫の中で最も予後が不良である。近年、様々な癌腫において、免疫チェックポイント阻害剤の有用性が報告されているが、膵管癌においては効果が乏しい。一方、ヒストン蛋白は遺伝子の発現をEpigeneticに制御しており、薬剤耐性や癌幹細胞の維持に関与していることがわかってきた。本研究では、ヒストン脱メチル化酵素を抑制することで、腫瘍免疫に関わる蛋白の発現を上昇させ、免疫チェックポイント阻害剤による腫瘍抑制効果を上昇させることを目的としている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
KDM５阻害剤が、膵癌細胞株に対して、どのような影響を与えているのかを調べるため、KDM５阻害剤群とコントロール群において、遺伝子発現量の変化を、RNAシーケンシングを行った。KDM５A-Dは、H3K4me３からH3K4me2に脱メチル化することにより、各種遺伝子の発現を抑制する方向に働くため、KDM５により阻害することにより、各種遺伝子発現が増加することが予想されたが、実際、発現が有意に低下する遺伝子はなく、有意に発現する遺伝子群が確認された。
そのなかから、分子Xが、今回候補遺伝子が抽出された。分子Xについて、qPCRにて、KDM５阻害剤による発現量の上昇を調べたところ、KDM５阻害剤にて発現が上昇することを確認した。分子Xについて、TCGAデータベースで調べてみると、高発現群で予後が良好であった。一方、腫瘍組織と正常組織の間では、有意な発現量の違いは認められなかった。
２種類のshRNAを用いて、分子Xをノックダウンした膵癌細胞株において、コントロール細胞とくらべて、細胞生存率の上昇を認めた。また、分子Xを強制発現した膵癌細胞株においては、コントロール細胞と比べて、細胞生存率の低下を認めた。以上より、分子Xは、膵癌細胞株においては、癌を抑制する方向に働くものと思われ、KDM５阻害により分子Xが上昇し、膵癌細胞株の増殖を抑制する可能性が示された。今後、詳細なメカニズムを検討するべく、Chipシーケンシングを予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
Chipシーケンシングの条件設定に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Chipシーケンシングにより、KDM５阻害剤がどのように、分子Xを制御しているのかを明らかにする。
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Report
(3 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] ERCP using balloon-assisted endoscopes versus EUS-guided treatment for common bile duct stones in Roux-en-Y gastrectomy2024
Author(s)
Sato T, Nakai Y, Kogure H, Mitsuyama T, Shimatani M, Uemura S, Iwashita T, Tanisaka Y, Itoi T, Kin T, Katanuma A, Kashima K, Irisawa A, Iwasaki E, Yoshida A, Takenaka M, Himei H, Kato H, Masuda A, Shiomi H, Kawakubo K, Kuwatani M, Otsuka T, Matsubara S, Nishioka N, Ogura T, Tamura T, Kitano M, Yasuda I, Fujishiro M
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Journal Title
Gastrointestinal Endoscopy
Volume: 99
Issue: 2
Pages: 193-203.e5
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metabolomics of Duodenal Juice for Biliary Tract Cancer Diagnosis2023
Author(s)
Kishi Kazuma、Kuwatani Masaki、Ohnishi Yuki、Kumaki Yasuhiro、Kumeta Hiroyuki、Hirata Hajime、Takishin Yunosuke、Furukawa Ryutaro、Nagai Kosuke、Yonemura Hiroki、Nozawa Shunichiro、Sugiura Ryo、Kawakubo Kazumichi、Aizawa Tomoyasu、Sakamoto Naoya
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Journal Title
Cancers
Volume: 15
Issue: 17
Pages: 4370-4370
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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