細胞系譜解析を用いたZone3肝細胞の肝障害時の挙動と発癌起源としての可能性
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21K07887
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
和気 泰次郎 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (60895267)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 勇人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / metabolic zonation / 肝再生 / Wnt/βカテニンシグナル / 肝発癌 / zonation |
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| Outline of Research at the Start |
肝臓はその解剖学的位置から3つzoneに分けられ、それぞれ異なる機能を有する。しかし肝再生や発癌への寄与において、違いがあるのかはわかっていない。これまで我々はZone3肝細胞は高い発癌ポテンシャルを持つのではないかと仮説を立て研究を遂行し、Axin2-CreERTマウスを用いて、zone3肝細胞を持続的にgenetic labelingできる手法を確立した。そこで本研究では、この手法を用いてzone3肝細胞の細胞系譜解析を行い、zone3肝細胞の肝障害時の挙動と発癌起源としての可能性を探索すると同時に、Wnt/βカテニン経路活性化ニッチを標的とした、新たな肝癌予防法の開発に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓はその解剖学的位置から、門脈周囲のzone1、肝静脈周囲のzone3、その間のzone2に分けられるが、中でもzone3は肝発癌に重要なWnt/βカテニン経路が持続的に活性化しており、発癌リスクが高い可能性がある。本研究では、Wnt/bカテニン経路の下流遺伝子であるAxin2に着目して、zone3肝細胞を持続的にgenetic labelする手法を確立し、zone3肝細胞の肝再生における役割および癌起源としての可能性を検討した。これまでの細胞系譜解析を用いた検討から、肝静脈周囲のZone3肝細胞には高い発癌ポテンシャルがあることが明らかとなった。一方で慢性肝障害では、Axin2陽性細胞がzone3に限らず、いろいろな部位に出現していることも分かってきた。そこで自然に肝障害を発症するMUP-PAマウスにおいて、肝障害がピークとなる5週齢の段階でAxin2陽性細胞をTomatoレポーターを用いて標識したところ、肝障害によってAxin2陽性細胞は6%から10%へ増加し、Zone3に限らずあらゆる領域に発現していることが確認された。次いでAxin2陽性細胞を標識したMUP-uPAマウスに高脂肪食を摂取させ、NASHから肝癌を発症するモデルを作製し、細胞系譜解析を行った。9か月後に解析した結果、肝細胞の80%以上がTomato陽性細胞によって置換され、さらにできた腫瘍の80%以上がTomato陽性であった。すなわち、肝障害下のAxin2陽性細胞は、旺盛な増殖能を有すると同時に、発癌起源にもなり得ることが明らかとなった。
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Report
(3 results)
Research Products
(1 results)
