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Novel mouse models of cholangiocarcinoma focusing on retinoid signaling and fatty liver

Research Project

Project/Area Number 21K07892
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionGifu University

Principal Investigator

白上 洋平  岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 出田 貴康  岐阜大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90610379)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords肝内胆管癌 / 脂肪肝 / レチノイド / 胆管癌 / レチノイド
Outline of Research at the Start

肝内胆管癌は、その発癌や進展の機序について分子生物学的な研究が進んでいない。また、肝内胆管癌モデルの報告は少なく、適切な動物モデルは確立されていない。申請者らはこれまで、脂肪肝を背景とした肝内胆管癌マウスモデルを見出したほか、胆管上皮特異的なレチノイド(ビタミンA) 受容体遺伝子の変異による、新規肝内胆管癌モデルの樹立を試みてきた。本研究は、脂肪肝および胆管上皮特異的な遺伝子変異に着目して、以下を目的として遂行する。
・新規肝内胆管癌マウスモデルを樹立し、モデルとしての適性を評価するとともに、発癌分子メカニズムを解明する。
・肝内胆管癌の発生、進展への脂肪肝の寄与とその機序を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

肝内胆管癌は予後不良の悪性疾患であるが、確立された動物モデルは少なく、発癌や進展の機序について分子生物学的な研究が進んでいない。このため、申請者らは新規マウス肝内胆管癌モデルの樹立を目指した研究を行っている。
申請者らはこれまでに、肥満および脂肪肝を呈するdb/dbマウスに対してazoxymethaneを投与することで、肝内に細胆管異形成および胆管細胞癌が発生することを見出した。このモデルを用いた検討では、db/dbマウスでは非肥満の対照群と比較して腫瘍発生が顕著であり、高度な肝障害や酸化ストレスを呈することから、それらを基盤とした発癌メカニズムが想定された。また、遺伝子発現の網羅的解析結果は、肝内の腫瘍は胆管癌であることや、ヒト疾患との共通点を示唆するものであった。これら研究結果は、本年度論文発表を行った(Int J Mol Sci. 2023 Sep 26;24(19):14581.)。
また申請者は、肝細胞におけるレチノイドシグナルの阻害が肝細胞癌の発癌につながることを、細胞株およびマウスを用いた実験により確認している。これまで、Cre-loxPシステムを用いて、肝内において胆管上皮特異的にレチノイドシグナルが阻害された遺伝子改変マウスを作出し、胆管病変の発生について検討し、Cre/loxP遺伝子組換えにより緑色(GFP)から赤色蛍光(RFP)に変換するROSA26 CreレポーターマウスとKrt19-iCreを交配させ、肝内において胆管上皮特異的なRFPの発現を確認した。さらに、胆管上皮レチノイドシグナル阻害マウスを作出して経時的な観察を行った。肝細胞特異的レチノイドシグナル阻害マウスにおける肝細胞と同様に、胆道系における病変の発生が期待されたが、最長で約12カ月後に解剖を行ったが明らかな胆管病変の発生はみられなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの研究結果を論文発表することができた。他の実験計画についても順調にすすんでいる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの実験により、Krt19-iCreを用いた胆管上皮レチノイドシグナル阻害のみでは、明らかな肝内胆管癌は発生しないという結果が得られている。他の改変遺伝子との組合せや、胆管病変を誘発しうる薬剤(申請者が報告したazoxymethaneなど)や食餌を用いた解析を計画している。また、細胞株の実験で抗腫瘍効果が示されている薬剤について、申請者が確立し論文報告した肝内胆管発癌モデルを用いて、その予防的・治療的効果を検証する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 12 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence2024

    • Author(s)
      Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, et al
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: - Issue: 3 Pages: 582-594

    • DOI

      10.1002/ijc.34893

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Animal naming test stratifies the risk of falls and fall-related fractures in patients with cirrhosis2024

    • Author(s)
      Miwa T, Hanai T, Hirata S, Nishimura K, Unome S, Nakahata Y, et al
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4307-4307

    • DOI

      10.1038/s41598-024-54951-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Novel Mouse Model of Intrahepatic Cholangiocarcinoma Induced by Azoxymethane2023

    • Author(s)
      Shirakami Yohei、Kato Junichi、Ohnishi Masaya、Taguchi Daisuke、Maeda Toshihide、Ideta Takayasu、Kubota Masaya、Sakai Hiroyasu、Tomita Hiroyuki、Tanaka Takuji、Shimizu Masahito
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 19 Pages: 14581-14581

    • DOI

      10.3390/ijms241914581

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Skeletal muscle atrophy is exacerbated by steatotic and fibrotic liver‐derived TNF‐α in senescence‐accelerated mice2023

    • Author(s)
      Shirakami Yohei、Kato Junichi、Maeda Toshihide、Ideta Takayasu、Imai Kenji、Sakai Hiroyasu、Shiraki Makoto、Shimizu Masahito
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology and Hepatology

      Volume: 38 Issue: 5 Pages: 800-808

    • DOI

      10.1111/jgh.16171

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Editorial: Cancer and nutrients: new chemicals, signals, and biomarker-based therapy2023

    • Author(s)
      Qin Xian-Yang、Mendoza-Parra Marco Antonio、Shirakami Yohei
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology

      Volume: 13 Pages: 190065-190065

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1190065

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Targeting transglutaminase 2 mediated exostosin glycosyltransferase 1 signaling in liver cancer stem cells with acyclic retinoid2023

    • Author(s)
      Qin XY, Furutani Y, Yonezawa K, Shimizu N, Kato-Murayama M, Shirouzu M, Xu Y, Yamano Y, Wada A, Gailhouste L, Shrestha R, Takahashi M, Keillor JW, Su T, Yu W, Fujii S, Kagechika H, Dohmae N, Shirakami Y, Shimizu M, Masaki T, Matsuura T, Suzuki H, Kojima S
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 14 Issue: 6 Pages: 358-358

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05847-4

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] MicroRNA as a Biomarker in Gastroenterological Cancers.2022

    • Author(s)
      Morishita A, Shirakami Y, Okumura T, Masaki T.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 23 Issue: 9 Pages: 4701-4701

    • DOI

      10.3390/ijms23094701

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The phosphorylated retinoid X receptor-α promotes diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in mice through the activation of β-catenin signaling pathway.2022

    • Author(s)
      Sakai H, Yamada Y, Kubota M, Imai K, Shirakami Y, Tomita H, Hara A, Shimizu M.
    • Journal Title

      Carcinogenesis.

      Volume: 43 Issue: 3 Pages: 254-263

    • DOI

      10.1093/carcin/bgab099

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Higher Accumulation of Visceral Adipose Tissue Is an Independent Risk Factor for Hepatocellular Carcinoma among Viral Hepatitis Patients with Non-Cirrhotic Livers2021

    • Author(s)
      Imai Kenji、Takai Koji、Miwa Takao、Maeda Toshihide、Hanai Tatsunori、Shirakami Yohei、Suetsugu Atsushi、Shimizu Masahito
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 13 Issue: 23 Pages: 5980-5980

    • DOI

      10.3390/cancers13235980

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Micro-RNA Analysis of Pancreatic Cyst Fluid for Diagnosing Malignant Transformation of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm by Comparing Intraductal Papillary Mucinous Adenoma and Carcinoma2021

    • Author(s)
      Shirakami Y, Iwashita T, Uemura S, Imai H, Murase K, Shimizu M.
    • Journal Title

      J Clin Med

      Volume: 10 Issue: 11 Pages: 2249-2249

    • DOI

      10.3390/jcm10112249

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Olmesartan-associated sprue-like enteropathy diagnosed by capsule endoscopy and double balloon endoscopy2021

    • Author(s)
      Taguchi Daisuke、Ibuka Takashi、Arao Masamichi、Mizutani Taku、Ozawa Noritaka、Kubota Masaya、Shirakami Yohei、Shiraki Makoto、Araki Hiroshi、Shimizu Masahito
    • Journal Title

      Clinical Journal of Gastroenterology

      Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1649-1654

    • DOI

      10.1007/s12328-021-01514-3

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibitory effects of a selective prostaglandin E2 receptor antagonist RQ-15986 on inflammation-related colon tumorigenesis in APC-mutant rats2021

    • Author(s)
      Shirakami Yohei、Nakanishi Takayuki、Ozawa Noritaka、Ideta Takayasu、Kochi Takahiro、Kubota Masaya、Sakai Hiroyasu、Ibuka Takashi、Tanaka Takuji、Shimizu Masahito
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 5 Pages: e0251942-e0251942

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0251942

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 【老化と慢性炎症】肝臓における老化と慢性炎症2021

    • Author(s)
      白上 洋平、清水 雅仁
    • Journal Title

      別冊Bio Clinica: 慢性炎症と疾患

      Volume: 10 Pages: 63-67

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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] A Novel Model of Intrahepatic Cholangiocarcinoma Using Obese Mice and Carcinogen2024

    • Author(s)
      Maeda T, Shirakami Y, Taguchi D, Kubota M, Sakai H, Shimizu M
    • Organizer
      Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2024 Kyoto
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      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Steatotic and fibrotic liver and related conditions in senescence-accelerated mice2023

    • Author(s)
      Shirakami Y, Sakai H, Shimizu M.
    • Organizer
      The 3rd JSH International Liver Conference
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      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] High-fat Diet Promotes Hepatic Fibrosis and Tumorigenesis in a Rat Cirrhosis Model2023

    • Author(s)
      Daisuke Taguchi, Yohei Shirakami, Toshihide Maeda, Hiroyasu Sakai, Masahito Shimizu
    • Organizer
      The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Oncology 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腹部超音波検査を契機に診断された肝外門脈閉塞症の一例2023

    • Author(s)
      関根綾子、白上洋平、高田彩永、中山純里、高井光治、菊地良介、渡邉崇量、大倉宏之
    • Organizer
      日本超音波学会 第44回中部地方会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] クローン病モデルマウスを用いた腸管免疫制御における Retinoid X Receptor-αの役割に関する研究2023

    • Author(s)
      境 浩康、田口 大輔、前田 俊英、白上 洋平、清水 雅仁
    • Organizer
      日本レチノイド研究会 第34回学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ワークショップ3「加齢と臓器連関-肝臓を中心に(胆汁酸、Microbiome含む)」 老化マウスにおける骨格筋萎縮は脂肪肝由来のTNF-alphaにより増悪する2022

    • Author(s)
      白上洋平、清水雅仁
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] シンポジウム21「個別化予防医療・先制医療」 Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting cancer stem cell with acyclic retinoid.2022

    • Author(s)
      Shirakami Y, Qin XY, Sakai H, Shimizu M.
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Workshop 21「Molecular Mechanisms of Liver Fibrosis」Steatotic and fibrotic liver and related conditions in senescence-accelerated mice.2022

    • Author(s)
      Shirakami Y, Shimizu M.
    • Organizer
      APASL Oncology
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      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肥満マウスを用いた肝内胆管発癌モデル2022

    • Author(s)
      白上洋平、加藤潤一、前田俊英、久保田全哉、境 浩康、富田弘之、田中卓二、清水雅仁
    • Organizer
      第12回肥満と消化器疾患研究会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 膵貯蔵レチノイドと膵線維化2022

    • Author(s)
      白上洋平、境 浩康、清水雅仁
    • Organizer
      第373回脂溶性ビタミン総合研究委員会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TNBS誘発マウス大腸炎におけるRetinoid X Receptor-αの役割に関する研究2022

    • Author(s)
      白上洋平、境 浩康、田口大輔、前田俊英、清水雅仁
    • Organizer
      日本レチノイド研究会 第33回学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 老化促進マウスSAMにおけるサルコペニア 肝筋相関に基づいた検討2021

    • Author(s)
      清水雅仁, 白上洋平
    • Organizer
      第21回日本抗加齢医学会総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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