Novel mouse models of cholangiocarcinoma focusing on retinoid signaling and fatty liver
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21K07892
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
白上 洋平 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
出田 貴康 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90610379)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 肝内胆管癌 / 脂肪肝 / レチノイド / 胆管癌 / レチノイド |
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| Outline of Research at the Start |
肝内胆管癌は、その発癌や進展の機序について分子生物学的な研究が進んでいない。また、肝内胆管癌モデルの報告は少なく、適切な動物モデルは確立されていない。申請者らはこれまで、脂肪肝を背景とした肝内胆管癌マウスモデルを見出したほか、胆管上皮特異的なレチノイド(ビタミンA) 受容体遺伝子の変異による、新規肝内胆管癌モデルの樹立を試みてきた。本研究は、脂肪肝および胆管上皮特異的な遺伝子変異に着目して、以下を目的として遂行する。
・新規肝内胆管癌マウスモデルを樹立し、モデルとしての適性を評価するとともに、発癌分子メカニズムを解明する。
・肝内胆管癌の発生、進展への脂肪肝の寄与とその機序を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝内胆管癌は予後不良の悪性疾患であるが、確立された動物モデルがほとんどなく、発癌や進展の機序について分子生物学的な研究が進んでいない。このため、申請者らは新規マウス肝内胆管癌モデルの樹立を目指した研究を行っている。申請者らはこれまでに、レプチン受容体変異により肥満および脂肪肝を呈するdb/dbマウスに対してazoxymethaneを投与することで、肝内に細胆管異形成および胆管細胞癌が発生することを見出した。また、肝細胞におけるレチノイドシグナルの阻害が肝細胞癌の発癌につながることを、細胞株および遺伝子改変マウスを用いた実験により確認している。本年度は、野生型マウスに高脂肪食を給餌して肝脂肪化を引き起こした上で、azoxymethaneによる肝内病変の発生について通常食投与群およびdb/dbマウスと比較した。その結果、高脂肪食群では通常食群よりも病変の発生率が高い傾向にあったが有意差はみられなかった。3群の中では想定された通りdb/dbマウスにおける病変発生率が有意に高かった。また、昨年度作出した胆管上皮レチノイドシグナル阻害マウスは比較的短期間（4か月）では肝内に病変はみられなかったため、さらに観察を長期に継続したが、胆管病変の発生は確認されなかった。そのため、azoxymethane単独投与、azoxymethaneとthioacetamideの併用投与、あるいは高脂肪食給餌も同時に行い肝脂肪化を引き起こすことにより胆管病変を誘発する実験を行い、胆管上皮におけるレチノイドシグナルの機能について解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度および本年度の実験結果より、Krt19-iCreを用いた胆管上皮でのレチノイドシグナル阻害のみでは肝内胆管癌が発生しない可能性が考えられた。そのため、胆管病変を誘発しうる薬剤および食餌を用いた新たな実験系での検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
胆管上皮レチノイドシグナル阻害マウス長期観察でも肝内胆管病変の発生は確認されなかったため、薬剤(azoxymethaneおよびthioacetamide)や高脂肪食との組み合わせが、上記マウスにおける肝内胆管発癌に寄与するかどうか検討する。さらに、CreマウスとしてAlb-CreやMx1-Creを用いて胆管上皮および肝細胞に生ずる変化を解析し、Krt-iCreとの比較を行うことで適切な遺伝子改変マウスについて再度検討していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
