Examination of immunotherapy improvement through CD8+ T cell induction of refractory hepatocellular carcinoma and, construction of biomarkers.

• Project/Area Number: 21K07899
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中馬 誠 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (30360910)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956) ; 魚嶋 晴紀 北里大学, 医学部, 講師 (20752869)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 肝細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗 PD-L1抗体治療 / CD8+T細胞 / β-catenin / IKK / 分子標的治療 / 肝癌 / 免疫 / CD8陽性T細胞

Outline of Research at the Start

免疫微小環境におけるCD8+T細胞の浸潤を介し、免疫調整薬での反応が乏しいと考えられている“Cold tumor”を、反応あり奏効が得られる“Hot tumor”に変化させる肝癌免疫療法の構築を試みることを第一の目的とする。また肝癌における分子、遺伝子診断に基づく免疫療法、分子標的治療は規定されておらず、現存の免疫チェックポイント阻害剤、分子標的治療薬の奏効に関するバイオマーカーを確立し、コンパニオン診断の基盤を構築することを第二の目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

切除不能肝癌において免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) が臨床使用可能となったが、がん免疫療法において、治療が奏功する “Hot tumor”と無効の“Cold tumor”の概念において、無効例の予後は極めて厳しい。“Hot tumor”とは、免疫微小環境においてCD8+T細胞の浸潤が多く認められるT cell-inflamedで、“Cold tumor”とは、Non- T cell-inflamedと考えられている。今回、免疫微小環境におけるCD8+T細胞の浸潤を介し“Cold tumor”を“Hot tumor”に変化させる肝癌免疫療法の構築を試みることを第一の目的とする。また肝癌において様々なICI、分子標的治療薬(MTA)が保険適応となった中、分子診断に基づくICI、MTAの選択は規定されておらず、ICI, MTAの奏効に関するバイオマーカーを確立し、コンパニオン診断の基盤を構築することを第二の目的とする。nuclear factor of activated T cells (NFAT)は、免疫応答に不可欠な分子であり、近年、宿主の防御システムを制御するIKK-εの欠損においてNFAT抑制、CD8+T細胞を介した免疫応答の増強が報告されており、今回、“Cold tumor”から“Hot tumor”への免疫療法の変換として、IKKε 抑制、β-cateninの不活化によりCD8+T細胞を介した免疫応答が亢進し、ICI治療において相乗効果が得られるかを検討する。またICIの治療効果を、臨床検体；組織上の免疫微小環境において、CD8+T/PD1、Treg/PD1 の 3 つのマーカーから相互的に検討する。更にICI効果関連血中バイオマーカーの解析として、HCCと関連またはICI関連immune geneのchemokine群に
おいて網羅的に解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Identification of CT Values That Could Be Predictive of Necrosis (N-CTav) in Hepatocellular Carcinoma after Lenvatinib Treatment (2022)
  • Author(s): Makoto Chuma, Hideki Yokoo, Atsushi Hiraoka, Kazuhiko Ueda, et al.
  • Journal Title: Current Oncology Volume: - Issue: 5 Pages: 3259-3271
  • DOI: 10.3390/curroncol29050266
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of psoas muscle index assessed by a simple measurement method on tolerability and duration of continued treatment with sorafenib in hepatocellular carcinoma patients (2022)
  • Author(s): Ogushi Katsuaki、Chuma Makoto、Numata Kazushi、Nozaki Akito、Moriya Satoshi、Uojima Haruki、Kondo Masaki、Morimoto Manabu、Maeda Shin
  • Journal Title: European Journal of Gastroenterology & Hepatology Volume: Publish Ahead of Print Issue: 7 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1097/meg.0000000000002346
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The change rate in serum nitric oxide may affect lenvatinib therapy in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • Author(s): Kawamura A, Uojima H, Chuma M, Shao X, Hidaka H, Nakazawa T, Take A, Sakaguchi Y, Numata K, Kako M, Nozaki A, Azuma S, Horio K, Kusano C, Atsuda K
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 22 Issue: 1 Pages: 912-921
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10002-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EGFR inhibition reverses resistance to lenvatinib in hepatocellular carcinoma cells (2022)
  • Author(s): He Xiaoping、Hikiba Yohko、Suzuki Yoshimasa、Nakamori Yoshinori、Kanemaru Yushi、Sugimori Makoto、Sato Takeshi、Nozaki Akito、Chuma Makoto、Maeda Shin
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 8007-8007
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12076-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A prospective observational cohort study of lenvatinib as initial treatment in patients with BCLC-defined stage B hepatocellular carcinoma (2022)
  • Author(s): Kobayashi S, Fukushima T, Ueno M, Moriya S, Chuma M, Numata K, Tsuruya K, Hirose S, Kagawa T, Hattori N, Watanabe T, Matsunaga K, Suzuki M, Uojima H, Hidaka H, Kusano C, Suzuki M, Morimoto M.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 22 Issue: 1 Pages: 517-517
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09625-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in early clinical practice: A multicenter analysis (2021)
  • Author(s): Chuma Makoto、Hattori Nobuhiro、Watanabe Tsunamasa、Maeda Shin
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 52 Issue: 3 Pages: 269-280
  • DOI: 10.1111/hepr.13732
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of efficacy of lenvatinib treatment in highly advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the main trunk of the portal vein or tumor with more than 50% liver occupation: A multicenter analysis. (2021)
  • Author(s): 1.Chuma M, Uojima H, Hiraoka A, et al.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 51 Issue: 2 Pages: 201-215
  • DOI: 10.1111/hepr.13592
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NAFLD exacerbates cholangitis and promotes cholangiocellular carcinoma in mice. (2021)
  • Author(s): Maeda S, Hikiba Y, Fujiwara H, Ikenoue T, Sue S, Sugimori M, Matsubayashi M, Kaneko H, Irie K, Sasaki T, Chuma M
  • Journal Title: Cancer Sci, Volume: 12 Issue: 4 Pages: 1471-1480
  • DOI: 10.1111/cas.14828
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in early clinical practice: A multicenter analysis. (2022)
  • Author(s): Chuma M, Uojima H, Hattori N, Arase Y, Fukushima T, Hirose S, Hidaka H, Morimoto M, Numata K, Kagawa T, Maeda S
  • Organizer: 30th. United European Gastroenterology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of CT Values That Could Be Predictive of Necrosis (N-CTav) in Hepatocellular Carcinoma after Lenvatinib Treatment (2022)
  • Author(s): Chuma M, Yokoo H, Hiraoka A, Ueda K, Tsuji K, Shimada N, Uojima H, Kobayashi S, Hattori N, Okubo T, Atsukawa M, Ishikawa T, Toyoda H, Tada T, Saito Y, Hidaka H, Morimoto M, Numata K, Kagawa T, Sakamoto M, Kumada T
  • Organizer: 30th. United European Gastroenterology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Circulating microRNA-1246 as a Possible Biomarker for Early Tumor Recurrence of Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Chuma M, Toyoda H, Yokoo H, Nozaki A, Ogushi K, Tada T, Ogawa K, Numata K, Kumada T, Taketomi A, Naoya S, Maeda S
  • Organizer: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Oncology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞癌の免疫療法+分子標的治療の実臨床における成績と効果関連バイオマーカーの選定 (2022)
  • Author(s): 中馬誠, 加川建弘, 豊田秀徳
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間 (JDDW2022)
• [Presentation] 切除不能肝細胞癌におけるAtezolizumab+Bevacizumabの安全性、有効性に関する多施設共同研究 (2022)
  • Author(s): 中馬誠, 魚嶋晴紀, 福島泰斗
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 進行肝癌におけるアテゾリズマブ/ベバシズマブの治療効果、安全性に関する多施設共同研究 (2021)
  • Author(s): 中馬誠, 森本学, 加川建弘
  • Organizer: 第29回日本消化器関連学会週間 (JDDW2021)
• [Presentation] 進行肝癌に対するAtezolizumab+Bevacizumabの初期治療成績 (2021)
  • Author(s): 中馬誠, 魚嶋晴紀, 服部伸洋
  • Organizer: 第57回日本肝臓学会総会