The role of macrophage Iron stress in NASH

• Project/Area Number: 21K07914
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60432754)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 鉄 / マクロファージ / 非アルコール性脂肪肝炎 / 鉄ストレス / NASH / ストレス

Outline of Research at the Start

メタボリック症候群の肝臓表現型である非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)が増加しており、病態解明と治療法開発は喫緊の課題である。NASH病態には鉄が関与しており、事実、鉄キレート薬や鉄摂取制限は病態進行を抑制するが、貧血の副作用のため治療応用には限界がある。鉄除去による病態改善効果が、どの組織・細胞に対するものかを明らかにすることは、新しい鉄制御方法の創出につながる。本研究では、NASHにおけるマクロファージ鉄ストレスの役割について、特に、炎症―線維化連関から解明して、マクロファージ鉄ストレス制御によるNASH治療法の開発・応用につながる基盤確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

メタボリック症候群の肝臓表現型「非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)」の病態には鉄が関与している。本研究では、非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)におけるマクロファージ由来の鉄ストレスの役割について検討した。マクロファージ特異的フェリチン欠損マウス（KO）と対照群の野生型マウス（WT）を用いて、高脂肪食／四塩化炭素／ブドウ糖ショ糖負荷によるNASHモデルを作成して正常試料群（ND）と比較した。体重増加に差はみられなかったものの、NASHの肝臓重量増加は、WTに比べてKOでは軽度であった。病理組織によるNASとfibrosis scoreの増加もKOで軽減されていた。炎症性サイトカインと線維化の遺伝子発現は、NASH WTで増加したが、KOでその程度は軽度であった。酸化ストレス脂質過酸化４HNEのウエスタンブロット、免疫組織化学ともにNASH WTで増加したが、KOでは抑制された。NASHでのマクロファージ浸潤増加とCLS形成もKOで軽減された。線維化経路と炎症性経路の活性化もKOで抑制された。NASHの肝臓脂肪酸取り込み・脂質蓄積に関わる遺伝子発現変化はKOマウスで是正された。NASH WTでは85が%肝がんを呈したが、NASH KOでは60%であり、腫瘍数、最大腫瘍径はKOで低値であり、腫瘍マーカーAFP発現もKOで軽度であった。また、腹腔内マクロファージのRNA-seq解析では、KOのマクロファージでは抗酸化経路、脂質代謝に関与する遺伝子発現が多く含まれていた。以上より、マクロファージ鉄のNASH病態進展への関与と治療標的となることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A new attempt of integrated practice of basic medicine in Tokushima University (2023)
  • Author(s): Ikeda Yasumasa、Funamoto Masafumi
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 158 Issue: 6 Pages: 440-443
  • DOI: 10.1254/fpj.23017
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Year and Date: 2023-11-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma Heparin Cofactor II Activity Is Inversely Associated with Hepatic Fibrosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (2023)
  • Author(s): 原倫世、上元良子、関根明子、三井由加里、桝田志保、山上紘規、倉橋清衛、吉田守美子、乙田敏城、湯浅智之、黒田暁生、池田康将、遠藤逸朗、本田壮一、吉本勝彦、近藤彰、玉置俊晃、松本俊夫、松久宗英、安倍正博、粟飯原賢一
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 30 Issue: 8 Pages: 871-883
  • DOI: 10.5551/jat.63752
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2023-08-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CA9 and PRELID2; hypoxia-responsive potential therapeutic targets for pancreatic ductal adenocarcinoma as per bioinformatics analyses (2023)
  • Author(s): Imanishi Masaki、Inoue Takahisa、Fukushima Keijo、Yamashita Ryosuke、Nakayama Ryo、Nojima Masataka、Kondo Kosuke、Gomi Yoshiki、Tsunematsu Honoka、Goto Kohei、Miyamoto Licht、Funamoto Masafumi、Denda Masaya、Ishizawa Keisuke、Otaka Akira、Fujino Hiromichi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 153 Issue: 4 Pages: 232-242
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.10.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TJ-17 (Goreisan) mitigates renal fibrosis in a mouse model of folic acid-induced chronic kidney disease (2023)
  • Author(s): Suenaga Aoi、Seto Yasuyuki、Funamoto Masafumi、Imanishi Masaki、Tsuchiya Koichiro、Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 153 Issue: 1 Pages: 31-37
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.07.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of histone acetylation sites in cardiac hypertrophy and heart failure (2023)
  • Author(s): Funamoto Masafumi、Imanishi Masaki、Tsuchiya Koichiro、Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Frontiers in Cardiovascular Medicine Volume: 10
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1133611
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pemafibrate inhibited renal dysfunction and fibrosis in a mouse model of adenine-induced chronic kidney disease (2023)
  • Author(s): Horinouchi Yuya、Murashima Yuka、Yamada Yuto、Yoshioka Shun、Fukushima Keijo、Kure Takumi、Sasaki Naofumi、Imanishi Masaki、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Shinomiya Kazuaki、Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 321 Pages: 121590-121590
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121590
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生命金属元素鉄の新たな役割と治療応用 (2023)
  • Author(s): 池田 康将
  • Journal Title: 四国医学界雑誌 Volume: 79 Pages: 229-235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] COVID - 19と循環器疾患との関連について (2023)
  • Author(s): 船本 雅文, 池田 康将
  • Journal Title: 四国医学雑誌 Volume: 79 Pages: 37-42
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of iron in obesity and diabetes (2022)
  • Author(s): Ikeda Yasumasa、Funamoto Masafumi、Tsuchiya Koichiro
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: 69 Issue: 1.2 Pages: 1-7
  • DOI: 10.2152/jmi.69.1
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The novel preventive effect of a Japanese ethical Kampo extract formulation TJ-90 (Seihaito) against cisplatin-induced nephrotoxicity (2022)
  • Author(s): Ikeda Yasumasa、Funamoto Masafumi、Kishi Seiji、Imanishi Masaki、Aihara Ken-ichi、Kashiwada Yoshiki、Tsuchiya Koichiro
  • Journal Title: Phytomedicine Volume: 103 Pages: 154213-154213
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of high-absorption curcumin for the prevention of hypertensive heart disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical study (2022)
  • Author(s): Funamoto Masafumi、Sunagawa Yoichi、Katanasaka Yasufumi、Kato Toru、Funada Junichi、Ajiro Yoichi、Komiyama Maki、Akao Masaharu、Yasoda Akihiro、Yamakage Hajime、Satoh-Asahara Noriko、Wada Hiromichi、Ikeda Yasumasa、Morimoto Tatsuya、Hasegawa Koji
  • Journal Title: European Heart Journal Open Volume: 2 Issue: 5
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oeac057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel roles of HIF-PHIs in chronic kidney disease: the link between iron metabolism, kidney function, and FGF23 (2021)
  • Author(s): Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Kidney International Volume: 100 Issue: 1 Pages: 14-16
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.04.030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of ferroptosis in cisplatin-induced acute nephrotoxicity in mice. (2021)
  • Author(s): Ikeda Y, Hamano H, Horinouchi Y, Miyamoto L, Hirayama T, Nagasawa H, Tamaki T, Tsuchiya K.
  • Journal Title: J Trace Elem Med Biol. Volume: 67 Pages: 126798-126798
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2021.126798
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma heparin cofactor II activity is inversely associated with albuminuria and its annual deterioration in patients with diabetes (2021)
  • Author(s): Hara Tomoyo、Uemoto Ryoko、Sekine Akiko、Mitsui Yukari、Masuda Shiho、Kurahashi Kiyoe、Yoshida Sumiko、Otoda Toshiki、Yuasa Tomoyuki、Kuroda Akio、Ikeda Yasumasa、Endo Itsuro、Honda Soichi、Yoshimoto Katsuhiko、Kondo Akira、Tamaki Toshiaki、Matsumoto Toshio、Matsuhisa Munehide、Abe Masahiro、Aihara Ken‐ichi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 12 Issue: 12 Pages: 2172-2182
  • DOI: 10.1111/jdi.13602
  • NAID: 120007182107
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice― search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database (2021)
  • Author(s): Takahashi Shimon、Takechi Kenshi、Jozukuri Natsumi、Niimura Takahiro、Chuma Masayuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 902 Pages: 174099-174099
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dual disruption of eNOS and ApoE gene accelerates kidney fibrosis and senescence after injury (2021)
  • Author(s): Kenji Nishimura、Kensei Taguchi、Seiji Kishi、 Craig R Brooks、Arisa Ochi、Hiroyuki Kadoya、Yasumasa Ikeda、Masashi Miyoshi、Masanori Tamaki、Hideharu Abe、Ken-Ichi Aihara、Naoki Kashihara、Kojiro Nagai
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 556 Pages: 142-148
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.111
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • Author(s): Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI,
  • Journal Title: Kidney International Volume: 99 Issue: 4 Pages: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • NAID: 120007175668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 低重力下における消化管と骨髄における鉄動態の検討 (2024)
  • Author(s): 池田 康将,船本 雅文,安田 英紀,今西 正樹,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 糖尿病合併心不全に対する漢方薬五苓散の抑制効果 (2024)
  • Author(s): 広瀬 駿次,船本 雅文,安田 英紀,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ドキソルビシン誘導性心毒性を抑制する漢方薬と作用機序の解明 (2024)
  • Author(s): 船本 雅文,村松 明美穂,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: 第53回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] TCGAがんゲノムビッグデータによる膵がん悪性化因子の網羅的探索と腫瘍血管新生の寄与についての検討 (2024)
  • Author(s): 今西 正樹,井上 貴久,福島 圭穣,五味 義輝,檜垣 良也,野島 雅孝,近藤 宏祐,澤村 貴哉,山下 竜介,中山 涼,常松 保乃加,後藤 廣平,宮本 理人,船本 雅文,藤野 裕道,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第53回日本心脈管作動物質学会年会
• [Presentation] ドキソルビシン心毒性を抑制する簡保薬と作用機序の解明 (2024)
  • Author(s): 船本 雅文,村松 明美穂,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: 第33回日本循環薬理学会
• [Presentation] 圧負荷心不全モデルマウスにおいて心収縮機能悪化をBRG1阻害剤 PFI-3は抑制した (2024)
  • Author(s): 眞鍋 智弘,上原 渉,船本 雅文,山本 みずほ,砂川 陽一,刀坂 泰史,浜辺 俊秀,川瀬 裕斗,鳴田 竜也,池田 康将,長谷川 浩二,森本 達也
  • Organizer: 第33回循環薬理学会
• [Presentation] 漢方薬のドキソルビシン心毒性に対する効果の検討 (2023)
  • Author(s): 船本 雅文,村松 明美穂,上野 実弥子,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会(神戸)
• [Presentation] 慢性腎臓病に対する漢方薬五苓散の効果の検討 (2023)
  • Author(s): 池田 康将,末永 あおい,瀬戸 靖幸,船本 雅文,今西 正樹,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会(神戸)
• [Presentation] 新規水溶性カンプトテシン誘導体，SN38-BGLによる，ヒト肺がん細胞移植モデルマウスにおける抗腫瘍効果と副作用の解析 (2023)
  • Author(s): 宮本 理人,土橋 有希,阿部 真治,和泉 俊尋,秦野 彩,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会(神戸)
• [Presentation] 糖尿病性心筋症におけるエピジェネティック制御機構 (2023)
  • Author(s): 廣瀬 駿次,船本 雅文,村松 明美穂,上野 実弥子,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会(神戸)
• [Presentation] Effects of high-absorption curcumin for the prevention of hypertensive heart disease (2023)
  • Author(s): Masafumi Funamoto,Yoichi Sunagawa,Yasufumi Katanasaka,Toru Kato,Yoichi Ajiro,Maki Komiyama,Masaharu Akao,Hajime Yamakage,Noriko Satoh-Asahara,Hiromichi Wada,Yasumasa Ikeda,Tatsuya Morimoto,Koji Hasegawa
  • Organizer: 28th International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy Annual Scientific Meeting
• [Presentation] Kampo medicine, orengedokuto, suppresses Doxorubicin-induced cardiotoxicity (2023)
  • Author(s): 村松 明美穂,船本 雅文,上野 実弥子,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 28th International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy Annual Scientific Meeting
• [Presentation] 藍含有成分はendothelin-1発現を制御して肺動脈血管リモデリングを形成させる (2023)
  • Author(s): 常松 保乃加,今西 正樹,植村 宥香,檜垣 良也,福島 圭穣,森崎 実友,桂 明里,宮本 理人,船本 雅文,堀ノ内 裕也,池田 康将,藤野 裕道,常山 幸一,土屋 浩一郎
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] TCGAがんゲノムビッグデータとGEOトランスクリプトームデータとの統合解析による膵がん治療標的候補遺伝子の探索 (2023)
  • Author(s): 五味 義輝,今西 正樹,井上 貴久,福島 圭穣,山下 竜介,中山 涼,野島 雅孝,近藤 宏祐,澤村 貴哉,常松 保乃加,後藤 廣平,宮本 理人,船本 雅文,藤野 裕道,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] 亜硝酸塩が有するヒドロキシルラジカル消去活性の検討 (2023)
  • Author(s): 豊田 菜月,今西 正樹,井上 貴久,常松 保乃加,後藤 廣平,宮本 理人,船本 雅文,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] PARP阻害剤は低酸素環境下において生じる5-FU治療効果の減弱を回復させる (2023)
  • Author(s): 澤村 貴哉,今西 正樹,福島 圭穣,山下 竜介,近藤 宏祐,中山 涼,五味 義輝,常松 保乃加,井上 貴久,後藤 廣平,宮本 理人,船本 雅文,藤野 裕道,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] 生命金属元素鉄の新たな役割と治療応用(教授就任記念講演) (2023)
  • Author(s): 池田 康将
  • Organizer: 第267回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 病的心肥大と老化におけるマクロファージ鉄ストレスの役割の検討 (2023)
  • Author(s): 船本 雅文,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: ,第7回黒潮カンファレンス(宮崎)
• [Presentation] ドキソルビシン心毒性に対する漢方薬効果の検討 (2023)
  • Author(s): 村松 明美穂,船本 雅文,上野 実弥子,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第7回黒潮カンファレンス(宮崎)
• [Presentation] Clinical trial for high-absorption curcumin, targeting p300-histonetransferase activity, in patients with hypertensive heart disease (2023)
  • Author(s): Masafumi Funamoto,Yoichi Sunagawa,Yasufumi Katanasaka,Maki Komiyama,Masaharu Akao,Akihiro Yasoda,Hajime Yamakage,Noriko Satoh-Asahara,Hiromichi Wada,Yasumasa Ikeda,Tatsuya Morimoto,Koji Hasegawa
  • Organizer: 27TH ASIAN PACIFIC SOCIETY OF CARDIOLOGY CONGRESS
• [Presentation] 糖尿病性心筋症におけるエピジェネティックな老化制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 船本 雅文,廣瀬 駿次,村松 明美穂,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: 第8回日本心血管協会(JCVA)学術集会(大分)
• [Presentation] 黄連解毒湯を用いたcGAS/STING/IRF3経路を介したドキソルビシン誘導性心毒性に対する検討 (2023)
  • Author(s): 村松 明美穂,船本 雅文,上野 実弥子,今西 正樹,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第8回日本心血管協会(JCVA)学術集会(大分)
• [Presentation] 5-FUの膵がん細胞増殖抑制効果に対する低酸素―PARP活性化シグナルの役割 (2023)
  • Author(s): 近藤 宏祐,今西 正樹,山下 竜介,福島 圭穣,中山 涼,常松 保乃加,井上 貴久,後藤 廣平,宮本 理人,船本 雅文,藤野 裕道,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第262回徳島医学会学術集会(徳島)
• [Presentation] 慢性腎臓病に対する五苓散の効果 (2023)
  • Author(s): 末永 あおい,船本 雅文,池田 康将
  • Organizer: 第262回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 急性腎障害に対するマクロファージ鉄ストレスの役割の検討 (2023)
  • Author(s): 伊藤 達紀,船本 雅文,池田 康将
  • Organizer: 第262回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 黄連解毒湯を用いたドキソルビシン誘導性心毒性に対する検討 (2023)
  • Author(s): 瀬戸 靖幸,船本 雅文,池田 康将
  • Organizer: 第262回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 2型糖尿病による心筋症モデルマウスの検討 (2023)
  • Author(s): 廣瀬 駿次,船本 雅文,今西 正樹,土屋 浩一郎,池田 康将
  • Organizer: 第262回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 生命金属元素鉄と代謝疾患 (2023)
  • Author(s): 池田 康将
  • Organizer: 2022年度 肥満・糖尿病クラスター・ミニリトリート
• [Presentation] 5-FU膵がん細胞増殖抑制効果に対する低酸素-PARPシグナルの役割 (2023)
  • Author(s): 今西 正樹,山下 竜介,福島 圭穣,近藤 宏祐,中山 涼,常松 保乃加,井上 貴久,後藤 廣平,船本 雅文,藤野 裕道,池田 康将,土屋 浩一郎
  • Organizer: 第52回心脈管作動物質学会
• [Presentation] 漢方薬の新規腎保護作用の検討 (2022)
  • Author(s): 池田 康将、船本 雅文、今西 正樹、土屋 浩一郎
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 生薬由来化合物のオウゴニンによるドキソルビシンの心毒性に対する効果検討 (2021)
  • Author(s): 船本雅文、池田 康将.
  • Organizer: 第31回日本循環薬理学会
• [Presentation] ドキソルビシンの心毒性に対する生薬由来化合物オウゴニンの効果検討 (2021)
  • Author(s): 船本雅文、池田 康将
  • Organizer: 第140回 日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] シスプラチン誘発性腎毒性における鉄依存性細胞死の役割の検討 (2021)
  • Author(s): 池田 康将, 濱野 裕章, 堀ノ内 裕也, 宮本 理人, 玉置 俊晃, 土屋 浩一郎
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術集会
• [Remarks] 徳島大学教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/219499/profile-ja.html
• [Remarks] 徳島大学大学院医歯薬学研究部 医学域 医科学部門 生理系 薬理学分野 ホームページ
  • URL: https://yasuike2.wixsite.com/website