| Project/Area Number |
21K07919
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
林 優希 札幌医科大学, 医学部, 助教 (30892624)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲瀬 裕志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60362498)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / クローン病 / RalGAPa2 / Crohn’s disease / NLRP3 / Paneth cell / organoid |
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| Outline of Research at the Start |
本邦におけるクローン病(CD)患者数は4万人を超えているが，原因は未だ不明であり，根治治療は存在しない．我々はこれまでに，低分子量GTP蛋白質Ralの活性化が，NLRP3inflammasome を介した大腸炎及び炎症性大腸発癌に重要であることを報告した．予備検討では，小腸炎におけるRalの活性化が確認されており，RalがCDの小腸炎と関連していると考えられる．CDの原因の1つとして，小腸Paneth 細胞が注目されているが，Ral活性化とPaneth細胞の関連性についてはこれまでに報告がない．
本研究では，Ral活性化のPaneth細胞機能における役割を解析するで，CDの病態解明に取り組む．
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦におけるクローン病 (Crohn’s disease: CD) 患者数は増加の一途をたどっているが，疾患の原因は未だ明らかとなっておらず，根治的な治療法は存在しない．申請者の研究室ではこれまでに，大腸上皮における低分子量GTP蛋白質Ralの活性化が，NLRP3 inflammasomeを介した大腸炎及び炎症性大腸発癌(colitisassociated cancer: CAC) に極めて重要であることを報告してきた．さらに，申請者が行った予備検討で，小腸炎症においてもRalの活性化が確認されていることから，RalがCDの小腸病変とも関連している可能性が高いと考え．一方，CD発症の原因の一つとして腸管免疫機構の破綻が考えられており，中でも小腸粘膜免疫におけるPaneth 細胞の役割が注目されている．本研究では，Ral活性化のPaneth細胞機能における役割を解析することにより，CDの病態解明に取り組む．
令和3年度と令和4年度は，SAMP1/YitFcマウスの繁殖，SAMP1/YitFc × RalGAPa2 KOマウス，SAMP1/YitFc × RalGAPa2 KO × NLRP3 KOマウスの作成とphenotypeの同定を遂行中であるが，SAMP1/YitFcマウスの十分な繁殖が得られていない．当施設におけるSAMP1/YitFcマウスの繁殖条件を模索中である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
令和4年度に引き続き，令和5年度は当施設におけるSAMP1/YitFcマウスの繁殖条件を模索中したが，未だ繁殖が不十分でありIn vivo,In vitroでの実験に用いる頭数のマウスが得られていない．
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| Strategy for Future Research Activity |
SAMP1/YitFcの繁殖に並行して，SAMP1/YitFc自然腸炎発症モデル以外の炎症モデルを用いて，RalGAPa2 KOマウスとRalGAPa2 KO × NLRP3 KOマウスにおける小腸組織の腸炎やα-defensinの発現の差異，腸内細菌叢の解析，糞便中α-defensin定量を検討中である．またSAMP1/YitFcマウスから樹立したオルガノイドを用いて，RalGAPa2またはNLRP3 shRNAによる遺伝子発現を低下させる実験を検討中である．
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