炎症性腸疾患関連癌に対する新規光感受性物質を使用した光線力学診断の開発

• Project/Area Number: 21K07920
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 尾関 啓司 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (70750610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785) ; 矢野 重信 奈良女子大学, 大和・紀伊半島学研究所, 協力研究員 (60011186) ; 野元 昭宏 大阪公立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (60405347) ; 田中 守 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (80617861)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 炎症性腸疾患発癌 / 光線力学診断 / 光線力学療法

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、潰瘍性大腸炎患者に発生する視認不可能な癌病変を可視化するために、既存の5-ALAではなく、新規糖鎖連結クロリンを使用した光線力学診断による炎症性発癌検出率が上回ることを確認し、炎症性発癌患者の生命予後改善に寄与していくことである。

Outline of Annual Research Achievements

炎症性腸疾患は長期の慢性炎症から発癌することが知られており、colitis-association cancer/dysplasia(CC/D)は生命予後にかかわる重篤な合併症でありそ の診断治療法確立は喫緊の課題である。申請者らは炎症性腸疾患からの発癌メカニズム解明と増殖抑制や新規光感受性物質を使用した悪性消化管腫瘍の光線力学 診断法(Photodynamic diagnosis; PDD)・光線力学療法(Photodynamic therapy; PDT)について研究してきた。以上のことを踏まえ本研究の目的は5- aminolevulinic acid(5-ALA)を超える新規光感受性物質を使用したCC/DのPDD・PDTを確立し、臨床応用を目指すなかでCC/Dの生命予後改善に寄与することであ る。
i)次世代光感受性物質（O-chlorin）を用いたCC/DへのPDD・PDTの新規有効性の確立
ii)O-chlorinを超える次々世代光感受性物質の開発とCC/Dへの新たな展開
ヒト潰瘍性大腸炎患者においても5-ALA使用したPDDをCC/D検出に使用した報告は認めるが、5-ALA経口投与で感度、特異度はそれぞれ、43％(95%CI; 0.17- 0.69)、73%(95%CI; 0.44-0.83)と十分な結果ではなかった。炎症部位からも蛍光反応がでやすく偽陽性所見が多くなることが問題の一つであり、まだ実臨床で使 用するには困難な状況である。
本研究の目的は、長期UC患者に発生する視認不可能なCC/D病変を可視化するために、既存の5-ALAを使用したPDDに代わり新規糖鎖連結クロリンを使用したPDD によるCC/D検出率が上回ることを確認し、CC/Dの生命予後改善に寄与していくことである。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

我々のグループでは、5-ALAに代わり得る次世代の光感受性物質として糖鎖連結クロリンの開発と有用性を報告してきた。すなわち、Warburg効果による腫瘍取り 込み増加を狙ったglucose鎖連結クロリン(G-chlorin)、癌細胞表面のみならず間質のTumor-associated macrophage(TAM)細胞にも取り込まれるmannose鎖連結ク ロリン(M-chlorin)、さらに水様性を高め腫瘍集積性向上と生体からの排出促進に有効であったoligosaccharide鎖連結クロリン(O- chlorin)であり、いずれも既 存薬より腫瘍集積性の向上を認める。
まずは細胞実験において大腸癌細胞を使用してO-chlorinの細胞内集積について解析できた。

Strategy for Future Research Activity

O-chlorinは他の糖鎖連結クロリンに比べ、非常に水様性が改善された光感受性物質であり、各種癌細胞株及びヒト悪性腫瘍Xenograftモデルマウスにおいて、5- ALAと比べ7-23倍の強い蛍光強度を認めた。O-chlorin使用PDDは5-ALA使用PDDよりCC/Dの検出力を高める可能性がある。azoxymethane(AOM)及びdextran sodium sulfate(DSS)による刺激で炎症を母地として大腸癌を発症しCC/Dモデルとしてしばしば研究利用されている、AOM/DSSマウスモデルを使用した検討を今後予定し ている。

Research Products

• [Journal Article] Pyostomatitis Vegetans and Pyoderma Gangrenosum after Total Colectomy (2023)
  • Author(s): Ozeki K, Katano T, Tanida S, Kataoka H.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 62 Issue: 4 Pages: 661-663
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9802-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2023-02-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Induction Therapy With a Combination of Weekly Adalimumab Plus Intensive Granulocyte and Monocyte Adsorptive Apheresis in Patients With Ulcerative Colitis and Failure of Conventional Agents, Biologics and Janus Kinase Inhibitor (2023)
  • Author(s): Tanida S, Ozeki K, Katano T, Tanaka M, Shimura T, Kubota E, Kataoka H, Takahama T, Sasoh S, Kubota Y, Ban T, Ando T, Nakamura M, Joh T.
  • Journal Title: J Clin Med Res. Volume: 3 Issue: 3 Pages: 181-186
  • DOI: 10.14740/jocmr4887
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase II Prospective Study of Trastuzumab in Combination with S-1 and Oxaliplatin (SOX100) Therapy for HER2-Positive Advanced Gastric Cancer (2022)
  • Author(s): Mori Y, Kataoka H, Ebi M, Adachi K, Yamaguchi Y, Hayashi N, Hirata Y, Sobue S, Ishihara R, Suzuki Y, Mizushima T, Inoue Y, Hasegawa I, Ono S, Hirano A, Kimura Y, Seno K, Ozeki K, Shimura T, Kubota E.
  • Journal Title: J Gastrointest Cancer Volume: 4 Issue: 4 Pages: 930-938
  • DOI: 10.1007/s12029-021-00711-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aseptic Abscess Syndrome With Ulcerative Colitis and Pyoderma Gangrenosum (2022)
  • Author(s): Ozeki K, Tanida S, Kataoka H.
  • Journal Title: Clin Gastroenterol Hepatol. Volume: 10 Issue: 10 Pages: 27-27
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.04.040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between gene mutations and clinicopathological features in nonampullary duodenal epithelial tumors. (2021)
  • Author(s): Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H.
  • Journal Title: Dig Liver Dis. Volume: Dec 24 Issue: 7 Pages: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.dld.2021.12.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) accumulates in GIST-T1 cells and photodynamic diagnosis using 5-ALA identifies gastrointestinal stromal tumors (GISTs) in xenograft tumor models. (2021)
  • Author(s): Sasaki M, Tanaka M, Ichikawa H, Suzuki T, Nishie H, Ozeki K, Shimura T, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 16 Issue: 4 Pages: e0249650-e0249650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249650
  • Peer Reviewed / Open Access