免疫チェックポイント阻害剤抵抗性を改善する革新的膵癌治療法の開発

• Project/Area Number: 21K07941
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 飯田 忠 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30878319)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 栄三郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447822) ; 石川 卓哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00792649) ; 川嶋 啓揮 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20378045) ; 藤城 光弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70396745)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: AM80 / ICI / 癌関連線維芽細胞 / 一細胞解析 / 膵癌 / 免疫チェックポイント阻害剤

Outline of Research at the Start

膵がんに代表される難治がんは免疫チェックポイント阻害剤（以下ICI）に対して抵抗性であり、その原因としてCAFが重要な役割を担っている。近年の研究によりCAFを促進性から抑制性にリプログラム（CAF初期化）させることで抵抗性が改善される可能性が示唆されているがその有効性に関しては明らかとなっていない。我々はMeflinを指標とすることでCAF初期化薬の候補薬を既に同定しており、本研究ではこれらの薬剤とICIとの併用効果を検証し、間質をターゲットとした革新的新規治療法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認することができた。また、一細胞解析を用いたところAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。また、この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても確認し現在再現性を確認しているところである。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認できた。また、一細胞解析を用いAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証し同様な変化を確認することができている。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。

Strategy for Future Research Activity

AM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。次年度はさらに臨床検体を用いて検証する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Meflin is a marker of pancreatic stellate cells involved in fibrosis and epithelial regeneration in the pancreas (2024)
  • Author(s): Ando R, Shiraki Y, Miyai Y, Shimizu H, Furuhashi K, Minatoguchi S, Kato K, Kato A, Iida T, Mizutani Y, Ito K, Asai N, Mii S, Esaki N, Takahashi M, Enomoto A.
  • Journal Title: J Pathol Volume: 262 Issue: 1 Pages: 61-75
  • DOI: 10.1002/path.6211
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] なぜ膵癌は免疫チェックポイント阻害薬が効かないのか？～その機序と克服をめざした膵癌間質研究～ (2024)
  • Author(s): 飯田 忠、大脇貴之、岡田晴生、水谷泰之、安藤良太、藤城光弘、川嶋啓揮、榎本 篤
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 45 Pages: 171-178
• [Journal Article] Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts. (2022)
  • Author(s): Ando R, Sakai A, Iida T, Kataoka K, Mizutani Y, Enomoto A
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 14 Pages: 3315-3315
  • DOI: 10.3390/cancers14143315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics (2022)
  • Author(s): Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A
  • Journal Title: Oncogene Volume: 41 Issue: 19 Pages: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of EUS elastography-guided fine needle biopsy in the histological diagnosis of solid pancreatic lesions: a prospective exploratory study (2022)
  • Author(s): Ohno Eizaburo, Kawashima Hiroki, Ishikawa Takuya, Mizutani Yasuyuki, Iida Tadashi, et al.
  • Journal Title: SCIENTIFIC REPORTS Volume: 12 Issue: 1 Pages: 16603-16603
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21178-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of outcomes between secondary fully covered and uncovered self-expandable metal stents in the treatment of recurrent biliary obstruction of pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Kataoka Kunio, Kawashima Hiroki, Ohno Eizaburo, Ishikawa Takuya, Mizutani Yasuyuki, Iida Tadashi, Furukawa Kazuhiro, Nakamura Masanao, Honda Takashi, Ishigami Masatoshi, Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: SURGICAL ENDOSCOPY AND OTHER INTERVENTIONAL TECHNIQUES Volume: 36 Issue: 8 Pages: 5676-5683
  • DOI: 10.1007/s00464-021-08981-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety and efficacy of MIKE-1 in patients with advanced pancreatic cancer: a study protocol for an open-label phase I/II investigator-initiated clinical trial based on a drug repositioning approach that reprograms the tumour stroma (2022)
  • Author(s): Mizutani Yasuyuki、Iida Tadashi、Ohno Eizaburo、Ishikawa Takuya、Kinoshita Fumie、Kuwatsuka Yachiyo、Imai Miwa、Shimizu Shinobu、Tsuruta Toshihisa、Enomoto Atsushi、Kawashima Hiroki、Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 22 Issue: 1 Pages: 205-205
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09272-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞をターゲットにした免疫チェックポイント阻害剤感受性改善薬の開発 (2023)
  • Author(s): 飯田 忠，榎本 篤，川嶋啓揮
  • Organizer: 第54回日本膵臓学会大会
• [Presentation] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to immune checkpoint blockade therapy (2023)
  • Author(s): T Iida, H Kawashima, A Enomoto
  • Organizer: AACR special conference in Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌抑制性線維芽細胞の同定と治療応用 (2022)
  • Author(s): 飯田 忠，水谷泰之，川嶋啓揮，榎本 篤
  • Organizer: 第81回日本膵臓学会大会
• [Presentation] Meflinは尿路上皮癌における免疫チェックポイント阻害剤治療の効果予測バイオマーカーである (2022)
  • Author(s): 大脇 貴之, 宮井 雄基, 飯田 忠, 江崎 寛季, 白木 之浩, 三井 伸二, 榎本 篤
  • Organizer: 第81回日本膵臓学会大会
• [Presentation] 癌抑制性線維芽細胞の同定と治療応用 (2021)
  • Author(s): 飯田 忠
  • Organizer: 第52回日本膵臓学会大会
• [Presentation] 膵癌における癌関連線維芽細胞をターゲットにした新たな治療薬の探索 (2021)
  • Author(s): 飯田 忠
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
• [Book] 消化器・肝臓内科 (2021)
  • Author(s): 飯田 忠, 水谷 泰之, 石川 卓哉, 大野 栄三郎, 川嶋 啓揮, 榎本 篤, 藤城 光弘
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2021)
  • Author(s): 飯田 忠, 水谷 泰之, 榎本 篤
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 科学評論社
• [Patent(Industrial Property Rights)] レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 (2023)
  • Inventor(s): 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • Industrial Property Rights Holder: ラクオリア創薬
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Acquisition Date: 2023
• [Patent(Industrial Property Rights)] レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 (2021)
  • Inventor(s): 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • Industrial Property Rights Holder: 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2021
  • Overseas