| Project/Area Number |
21K07941
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
飯田 忠 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30878319)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 栄三郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447822)
石川 卓哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00792649)
川嶋 啓揮 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20378045)
藤城 光弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70396745)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | AM80 / ICI / 癌関連線維芽細胞 / 一細胞解析 / 膵癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Research at the Start |
膵がんに代表される難治がんは免疫チェックポイント阻害剤（以下ICI）に対して抵抗性であり、その原因としてCAFが重要な役割を担っている。近年の研究によりCAFを促進性から抑制性にリプログラム（CAF初期化）させることで抵抗性が改善される可能性が示唆されているがその有効性に関しては明らかとなっていない。我々はMeflinを指標とすることでCAF初期化薬の候補薬を既に同定しており、本研究ではこれらの薬剤とICIとの併用効果を検証し、間質をターゲットとした革新的新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認することができた。また、一細胞解析を用いたところAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。また、この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても確認し現在再現性を確認しているところである。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認できた。また、一細胞解析を用いAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証し同様な変化を確認することができている。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
AM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。次年度はさらに臨床検体を用いて検証する予定である。
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