味覚受容体を介した腸管恒常性維持機構の総合理解

• Project/Area Number: 21K07948
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka City University (2021)
• Principal Investigator: 藤原 靖弘 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40285292)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古株 彰一郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (30448899) ; 細見 周平 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60554938)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 味覚受容体 / 腸炎モデル / 栄養吸収 / 炎症発癌 / Tas1r3 / 炎症性腸疾患

Outline of Research at the Start

本研究では、味覚受容体の腸管の恒常性維持における役割を明らかとすることを目的とする。味覚受容体の一つであるTAS1R3受容体の腸管上皮特異的ノックアウトマウスモデルを用いて、腸炎モデルにおける機能解析、また、炎症発癌モデル・非炎症発癌モデル（APCMin/+マウス）の解析から発癌・癌進展などへの影響も明らかにする。さらにTAS1R3受容体のagonist・antagonistの臨床応用に向けた研究を行い、腸管の炎症性疾患・大腸癌への新規治療薬を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスの表現型評価
作成した腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスは、PCR・Western blottingにより小腸粘膜におけるmRNAと蛋白発現低下を確認し得た。
消化管炎症との関連解明の研究として、腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスモデルにおける自然発症腸炎の有無、マウス腸炎モデルにおける解析を行ったが、12週齢までの観察では自然発症腸炎は認めず、また、薬剤誘発腸炎モデルにおいても、腸炎の重症度に変化を認めなかった。
一方で、同マウスを用いて、High-fat+high cholesterol+high fructose（HFCD）食飼育下の表現型評価を行ったところ、自然発症腸炎は認めなかったが、HFCDで認められる体重増加が、腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスでは認められなかった。さらに、肝組織での脂肪滴沈着も腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスで減少していることが確認された。
以上の結果から、腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスでは、何らかの栄養吸収障害や吸収した栄養の利用障害が生じている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初仮説として上げていた、Tas1r3の腸管炎症への影響を現時点までに確認できていない。そのため、自然発症腸炎や薬剤誘発腸炎の条件設定に時間を要している。一方で、栄養吸収への影響の可能性が認められたため、栄養吸収関連の評価も行う必要がある状況にあるため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスを用いた腸炎モデルを行い、欠損マウスで炎症増悪が認められた場合、味覚受容体をターゲットとした新規治療薬探索を行う。
また、腸管上皮特異的Tas1r3欠損マウスを用いた炎症発癌モデルを作成し、腫瘍数・大きさなどを比較検討する。 ヒト炎症性腸疾患患者におけるTAS1R3発現を、健常者と比較検討する。
また、腸管上皮特異的Tas1r3の栄養吸収への影響についても評価を進めていく。