サイトカイン共通受容体γc鎖によって制御される大腸がん幹細胞の解析

• Project/Area Number: 21K07973
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 涌井 祐太 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 特任研究員 (50756939)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉井 恵一 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 部長 (40509262) ; 山口 壹範 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究員 (80373215)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: IL-2R / 大腸がん / 大腸癌

Outline of Research at the Start

サイトカイン共通受容体γc鎖は免疫細胞の分化、増殖、活性化を制御する重要な受容体サブユニットである。その一方で、γc鎖は上皮系癌細胞にも高発現しているが、その意義は不明である。本申請では、①γc鎖から幹細胞関連遺伝子発現に到るシグナル伝達機構の詳細を、大腸癌細胞株を用いて明らかにする。②大腸癌でγc鎖活性化を惹起しうるサイトカインとその産生細胞を、臨床検体を用いて同定し、さらにこれが幹細胞性維持に機能しているか検証する。一連の研究により大腸癌細胞におけるγc鎖の新機能を解明し、病態の理解や治療法開発に向けた基礎データを収集する。同時に、サイトカインシグナル伝達系の新側面を明らかにする

Outline of Annual Research Achievements

サイトカインIL-2の受容体サブユニットの１つ、γc鎖は申請者のグループの菅村によりクローニングされた(Science 1992)。IL-2以外にIL-4、-7、-9、-15、-21の受容体サブユニットとして共有され（このためcommonγchain、γc鎖と表記される）、免疫系の制御に重要な役割を果たしている。同じく菅村により作成されたγc鎖ノックアウトマウスは免疫系以外では異常を示さなかったことから、上皮細胞での機能解析は進められていなかった。申請者は、このγc鎖がデータベース上、上皮細胞では比較的低発現である一方で、癌、特に大腸癌において発現亢進していることに気づいた。
本申請研究の目的は、γc鎖が大腸癌の発症／悪性化に機能していることを細胞株と臨床検体を用いて検証し、さらに、その分子機構を解明することにある。γc鎖に関しては長年免疫系細胞における機能が研究されてきたが、大腸癌を含め上皮系癌での発現制御や機能は顧みられていなかった。免疫系のシグナル伝達として重要なNFkBシグナル伝達系は、大腸癌においても重要な役割を果たしていることが示され、大腸癌の分子病態の理解、さらには阻害剤による治療法開発へと展開された。同様に、大腸癌におけるγc鎖機能解析は、大腸癌の基礎研究ならびに臨床応用研究における新たな展開をもたらすことが期待される。
本年度は昨年度の検討に加え、γc鎖と会合するタンパクの同定を試みた。さらに、細胞株を用いた検討を繰り返した。