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IDH変異肝内胆管癌の新規治療標的分子及びパスウェイの同定と治療法開発の基盤構築

Research Project

Project/Area Number 21K07975
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

池上 恒雄  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 古川 洋一  東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsIDH変異 / 肝内胆管癌
Outline of Research at the Start

ヒト肝内胆管癌で高率に認められるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)及びIDH2変異を標的とする治療法開発の基盤構築のためには、in vitro及びin vivoでの発癌メカニズムの包括的かつ詳細な理解が不可欠である。そのために本研究ではマウス胆管オルガノイドによるin vitro及び遺伝子改変肝内胆管癌マウスモデルを用いたin vivoの実験系により、IDH1及びIDH2変異により発現変動し、癌化に寄与する新規遺伝子とパスウェイを同定し、IDH1, 2変異に起因する腫瘍形成の分子病理学的特徴を解明するとともに同定した遺伝子とパスウェイが治療標的となり得るかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒト肝内胆管癌で高頻度に変異が認められるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)およびIDH2変異を標的とした新規治療法開発のための基盤構築を目指し、①マウス胆管オルガノイドにCRISPR/Cas9システムによるゲノム編集技術を用いてIDH1およびIDH2変異を導入し、それらの遺伝子変異により発現変動する遺伝子を網羅的に調べ、癌化に関与する新規遺伝子やパスウェイを同定すること、②IDH1および2変異による肝内胆管癌マウスモデルの樹立とフェノタイプ解析を目指した研究を行った。また、マウス胆管オルガノイドへのIDH1,2変異導入に難渋したため、それらに加えてマウス胎児線維芽細胞にIDH1,2変異をレトロウイルスベクターを用いて導入し、それにより発現変動する遺伝子の網羅的解析をRNAシークエンスにより行った。その結果IDH1,2変異の導入により、グルコーストランスポーターの1つであるGlut1をコードするSlc2a1遺伝子の発現が上昇することがわかった。さらにIDH1,2変異によるSlc21aの発現上昇はPI3K-AKT-mTOR-HIF1alpha経路を介することが明らかとなった。また、IDH1変異およびIDH2変異を肝臓特異的に導入したマウスに肝内胆管癌を含む肝腫瘍は生じなかったが、Kras変異と同時に導入したところ肝細胞癌や肝内胆管癌を生じた。なお、IDH2変異とKras変異を共発現させたほうがIDH1変異とKras変異を共発現させた場合よりも肝内胆管癌の発生頻度が高かった。また、IDH1またはIDH2変異とKras変異を共導入し、さらにFbxw7変異を加えたマウスでは高率に肝内胆管癌を生じた。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Identification of odontogenic ameloblast associated as a novel target gene of the Wnt/β‐catenin signaling pathway2022

    • Author(s)
      Yamaguchi Kiyoshi、Horie Chiaki、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Nakagawa Saya、Isobe Yumiko、Ota Yasunori、Ushiku Tetsuo、Tanaka Mariko、Fujishiro Jun、Hoshino Noriko、Arisue Atsuhiro、Nishizuka Satoshi、Aikou Susumu、Shida Dai、Furukawa Yoichi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Issue: 3 Pages: 948-960

    • DOI

      10.1111/cas.15657

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Motile sperm domain containing 1 is upregulated by the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer2022

    • Author(s)
      Horie Chiaki、Zhu Chi、Yamaguchi Kiyoshi、Nakagawa Saya、Isobe Yumiko、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Ohta Yasunori、Tanaka Yukihisa、Aikou Susumu、Tsurita Giichiro、Ahiko Yuka、Shida Dai、Furukawa Yoichi
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 24 Issue: 2 Pages: 282-282

    • DOI

      10.3892/ol.2022.13402

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cancer-associated IDH mutations induce Glut1 expression and glucose metabolic disorders through a PI3K/Akt/mTORC1-Hif1α axis.2021

    • Author(s)
      Liu Xun、Yamaguchi Kiyoshi、Takane Kiyoko、Zhu Chi、Hirata Makoto、Hikiba Yoko、Maeda Shin、Furukawa Yoichi、Ikenoue Tsuneo.
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 9 Pages: 0257090-0257090

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0257090

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NAFLD exacerbates cholangitis and promotes cholangiocellular carcinoma in mice.2021

    • Author(s)
      Maeda S, Hikiba Y, Fujiwara H, Ikenoue T, Sue S, Sugimori M, Matsubayashi M, Kaneko H, Irie K, Sasaki T, Chuma M
    • Journal Title

      Cancer Sci,

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 1471-1480

    • DOI

      10.1111/cas.14828

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cancer-associated IDH mutations induce Glut1 expression and glucose metabolic disorders through a PI3K/Akt/mTORC1-Hif1α axis2021

    • Author(s)
      Ikenoue T, Liu X, Yamaguchi K, Takane K, Zhu C, Hirata M, Hikiba Y, Maeda S, Furukawa Y
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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